近日，顶尖学术期刊《细胞》发表的一篇研究论文，全面描述了感染新冠病毒后的鼻咽部反应。研究人员发现，疾病早期用鼻咽拭子采集的样本还能为疾病的后期发展提供重要的线索，有助于确定哪些感染者会发展为严重疾病，哪些感染者则只有轻度或无症状。

“为什么有些人会病得格外严重，一直是新冠病毒令人费解的难题之一。” 这项研究的通讯作者之一José Ordovás-Montañés博士指出。

在这项研究中，科学家们决定从新冠入侵人体的“第一战场”——鼻咽部找出答案。他们在2020年4月到9月收集了35名新冠患者的鼻咽拭子样本，这些患者代表了从轻度到严重的不同疾病状态。同时，研究人员以17名健康人和6名由于其他原因而呼吸衰竭的患者的鼻咽拭子样本作为对照。

▲研究示意图：对不同严重程度的新冠患者提供的早期鼻咽拭子样本进行单细胞测序分析（图片来源：参考资料[1]）

随后，Ragon研究所和Broad研究所的科研人员开发了一种新方法，利用单细胞测序分析鼻咽拭子样本。每个患者的鼻咽拭子平均可获得近600个细胞，单细胞测序可以确定每一个细胞的类型，哪些细胞含有病毒核酸，细胞在对病毒做出反应时有哪些基因“开启”或“关闭”。

“我们的单细胞测序方法使我们能够在特定时间全面研究人体对疾病的反应。”通讯作者之一Alex Shalek博士介绍。

研究人员看到，鼻咽部多种类型的细胞成为了新冠病毒的感染目标。鼻黏膜上皮细胞发生了明显变化，产生黏液的分泌细胞和杯状细胞变多，可以清除颗粒的成熟纤毛细胞显著减少。

▲轻度或中度患者，与严重患者的鼻黏膜上皮细胞在疾病早期就显示出基因表达的差别（图片来源：参考资料[1]）

更关键的发现是，疾病程度不同的患者，在确诊早期提供鼻咽拭子样本，就显示出了不同结果。其中，在后续发展为轻度或中度的患者中，上皮细胞内与抗病毒反应有关的一些基因活性增加，尤其是受I型干扰素诱导的基因。这意味着，免疫系统拉响了早期警报。

而后续发展出严重症状的患者，鼻黏膜上皮细胞的抗病毒反应则要弱得多，意味着病毒更有可能从上呼吸道移动到下呼吸道。与此同时，鼻咽拭子样本中巨噬细胞和其他与炎症有关的细胞数量较多，又意味着炎症反应更强烈，带来危险。

“严重患者在其感染早期，上皮细胞的干扰素反应都比较弱，无法加强防御。”研究人员分析说，“在正确的时间，使用适量的干扰素，可能是应对新冠和其他病毒的关键。”

下一步，研究人员计划继续调查哪些原因导致鼻咽部干扰素反应减弱。有证据表明，一些新的变异毒株也可能导致类似的情况。此外，在感染早期使用喷雾或滴剂增强干扰素反应是否有效，也将是研究人员探索的早期干预方向。

参考资料：

[1] Carly G.K. Ziegler et al, (2021) Impairedlocal intrinsic immunity to SARS-CoV-2 infection in severe COVID-19. Cell. Doi:https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.07.023

[2] Why do some people get severe COVID-19?The nose may know. Retrieved July 26, 2021 from https://medicalxpress.com/news/2021-07-people-severe-covid-nose.html

[3] Early antiviral response in the nosemay determine the course of COVID-19. Retrieved July 26, 2021 from https://www.broadinstitute.org/news/early-antiviral-response-nose-may-determine-course-covid-19