德尔塔变异株在S蛋白区域存在多个突变，可引起病毒传播力增强和免疫逃逸[2]，给现有疫苗的保护力带来挑战。同时随着全球新冠疫苗接种剂次增加，越来越多完成疫苗接种后感染新冠病毒（“突破性感染”）的病例出现在人们的视野中。截至2021年8月23日，美国已有超过1.71亿人接种了新冠病毒疫苗，同时已报告11050例因突破性感染住院或死亡病例[3]。国内近期也已报告多起入境口岸相关突破性感染病例，引起全社会的广泛关注。
面对突破性感染，我们并不是束手无策，只有对其充分了解，才能更好地应对。本文将对突破性感染的概念、发生率、临床特征和危险因素作一系统介绍。
1. 突破性感染的定义是什么？
并非所有接种疫苗后发生的感染都是突破性感染。在完成既定免疫程序并经过一定时间（理论上人体建立充分免疫保护的时间）后发生的感染才被视为突破性感染。
不同研究中使用的突破性感染定义略有不同，目前较常用定义为：完成既定免疫程序≥14天后通过RT-PCR检测到SARS-CoV-2。
表1 研究中常用突破性感染定义
2. 现有疫苗有效率均未达到100%，突破性感染难以避免
需要注意的是，我们常看到的“疫苗有效率”数据并不意味着疫苗能保护多少人不受感染。而是与未接种疫苗的人相比，接种疫苗可以降低多少比例的感染风险。
疫苗有效率计算示意图[8,9]
通过接种疫苗降低患病和传播风险，结合提高疫苗接种覆盖率，就可以有效减少新发病例数。7月底美国CDC数据显示，疫苗接种覆盖率越高的州，新冠确诊率越低。
那么疫苗对德尔塔变异株还有效吗？诸多研究证据[11-13]显示现有疫苗对德尔塔变异株均有一定保护效果，其中mRNA疫苗对德尔塔变异株的保护力仍在较高水平。
*不同研究的方法和条件不同，不同研究之间的数值不能直接比较。
由于目前疫苗均不能提供完全（100%）的保护作用，因此出现“突破性感染”现象不可避免。疫苗可以防止大多数人罹患新冠肺炎，但无法保证每一个人都不患病。一部分人即使接种了所有推荐剂次的疫苗，并在几周后增强了免疫力，仍有可能被感染[8]。
突破性感染示意图[8]
3. 突破性感染的总体发生率低，即使发生，突破性病例的疾病严重程度也较低
完全接种疫苗的患者突破性感染发生率较低。以色列和美国医护人员完全接种BNT162b2 mRNA疫苗后突破性感染发生率为0.4%~0.5%[4,14]。印度医护人员完全接种ChAdOx1 nCoV-19疫苗后突破性感染发生率为1.6%～8%[6,15]。
美国HEROES-RECOVER队列研究显示，与未接种疫苗者相比，部分或完全接种疫苗后发生感染者病毒载量较低，病毒转阴时间较短，出现症状者较少，症状持续时间和需要卧床休息的时间均较短。
此外，一项新加坡研究显示，在德尔塔变异株流行背景下，与未接种疫苗感染者相比，突破性感染者病毒载量下降更快，重症发生风险降低93%[17]。
4. 哪些人群更容易发生突破性感染？
目前研究报告的突破性感染的危险因素包括高龄、合并症、免疫受损等。
一项美国退伍军人研究[18]显示，年龄每增加10岁，突破性感染概率升高11%；贫血患者（男性血红蛋白<13 g/dL，女性血红蛋白<12 g/dL）突破性感染概率升高37%。
一项以色列多中心研究[19]显示，152例完全接种BNT162b2后发生突破性感染并需要住院患者中，96%合并其他疾病，40%存在免疫功能低下。接受抗CD20治疗和抗S蛋白IgG滴度较低的患者发生不良结局的风险较高19。该结果提示存在合并症和免疫受损的患者一旦发生突破性感染，容易发展为重症。
一项美国迈阿密医学院研究[20]报告，与一般人群相比，实体器官移植受者中突破性感染率较高——截至2021年4月30日，2957名实体器官移植受者中26例发生突破性感染，突破性感染率为0.87%。而同时期全美国突破性感染率为0.01% [7]。并且实体器官移植受者在疫苗接种后的抗体应答率也低于一般人群[20]。
以色列Sheba医疗中心开展的抗体水平分析[4]得出了更明确的结果：与未感染者相比，突破性感染者在感染前的中和抗体水平（GMT：533.7 vs 192.8）和S蛋白特异性IgG抗体水平（突破性感染组与对照组的GMT水平比值为0.514）均较低。
突破性感染与中和抗体和抗S蛋白IgG抗体水平不高相关
这些研究结果提示疫苗接种后的体液免疫应答不佳与突破性感染有关。
5. 面对突破性感染，如何应对？
突破性感染无疑是一个值得重视的问题，所幸我们面对这一问题并非束手无策。加强免疫可能是一种选择。证据显示，在推荐剂次疫苗接种后6个月左右加强（使用同种疫苗）或序贯（使用不同技术路线疫苗）接种，可有效提高中和抗体水平[21-23]。目前德国、法国、以色列和美国等国家已开始在免疫功能受损等高危人群中逐步实施加强剂（“第3针”）接种[24,25]。未来具体方案和接种策略还有待进一步评估。
总之，完全接种新冠疫苗后出现突破性感染病例是一种不可避免的现象。在减少感染和重症风险方面，接种疫苗仍是经济而有效的重要手段。研究显示抗体应答水平与突破性感染相关，对于高危人群，可能需要额外的保护措施，例如非药物干预或对特定人群的加强免疫。
参考文献：
1.https://covid19.who.int (Accessed on 1st Sept, 2021)
2.Scudellari M. Nature. 2021 Jul;595(7869):640-644.
3.https://www.cdc.gov/vaccines/covid-19/health-departments/breakthrough-cases.html(Accessed on 23rd Aug, 2021)
4.Bergwerk M, et al. N Engl J Med. 2021 Jul 28;NEJMoa2109072. doi: 10.1056/NEJMoa2109072.
5.Bahl A, et al. medRxiv 2021.06.09.21258617; doi: https://doi.org/10.1101/2021.06.09.21258617
6.Niyas VKM , et al. QJM. 2021 Jun 12;hcab167. doi: 10.1093/qjmed/hcab167.
7.CDC COVID-19 Vaccine Breakthrough Case Investigations Team. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2021;70:792–793.
8.https://www.who.int/news-room/feature-stories/detail/vaccine-efficacy-effectiveness-and-protection.
9.Olliaro P. Lancet Infect Dis. 2021 Jun;21(6):769.
10.https://www.idsociety.org/multimedia/clinician-calls/cdcidsa-covid-19-clinician-call-more-on-the-delta-variant-cdc-masking-recommendations-and-updates-from-acip
11.Bernal JL, et al. N Engl J Med. 2021, 385(7):585-594.
12.https://khub.net/web/phe-national/public-library/-/document_library/v2WsRK3ZlEig/view/479607266
13.Kang M, et al. Available at SSRN: https://ssrn.com/abstract=3895639 or http://dx.doi.org/10.2139/ssrn.3895639
14.Hacisuleyman E, et al. N Engl J Med. 2021 Jun 10;384(23):2212-2218.
15.Rana K, et al. Vaccine Breakthrough Infections with SARS-CoV-2 Variants. N Engl J Med. 2021, 385(2):e7.
16.Thompson MG, et al. N Engl J Med. 2021, 385(4):320-329.
17.Chia PY, et al. medRxiv 2021.07.28.21261295; doi: https://doi.org/10.1101/2021.07.28.21261295
18.Butt AA, et al. J Infect. 2021 Aug;83(2):237-279.
19.Brosh-Nissimov T, et al. Clin Microbiol Infect. 2021 Jul 7;S1198-743X(21)00367-0.doi: 10.1016/j.cmi.2021.06.036.
20.Anjan S, et al. Transplantation. 2021 Jul 26. doi: 10.1097/TP.0000000000003902.
21.Pan H, et al. medRxiv 2021.07.23.21261026;
doi: https://doi.org/10.1101/2021.07.23.21261026
22.https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizer-and-biontech-announce-submission-initial-data-us-fda
23. Borobia AM, et al. Lancet. 2021 Jul 10;398(10295):121-130.
24.https://www.reuters.com/world/europe/french-president-macron-third-covid-vaccine-doses-likely-elderly-vulnerable-2021-08-05/
25.https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/vaccines/recommendations/immuno.html