尽管催生了许多所谓的保健产品，NAD+水平为什么会随着衰老而下降，这一现象还没有得到充分的科学解释。近日，《自然》子刊Nature Metabolism的最新一期上，同时发表的两项研究，为我们揭示了其中的重要原因。
主导其中一项研究的资深科学家、巴克老龄化研究所（Buck Institute for Research on Aging）所长Eric Verdin教授表示，这些发现“为我们提供了治疗干预的新目标”。
图片来源：123RF
虽然已知NAD+水平会随年龄增长而下降，但在Verdin教授看来，有一个重要的问题没有搞清楚：下降的原因主要是产量减少，还是消耗增大？
他用水槽里的水变少来打比方：到底是水龙头里放出来的水变少了，还是水槽漏水导致排水变多了？“我们的数据表明，至少在某些情况下，问题是水槽漏水引起的。”他说，“因此我认为，补水可以是措施中的一部分，但如果不处理漏水，是无法最终解决问题的。”
在此次研究中，两篇论文背靠背地找到了“漏水”的原因并提出解决方案。
研究人员分析了老年小鼠的内脏脂肪和肝脏，发现这些代谢组织呈现出慢性炎症状态，其中的免疫细胞得到广泛激活，尤其聚集了很多促炎性巨噬细胞。这些巨噬细胞大量表达CD38分子。而具有胞外酶活性的CD38，会以NAD+为反应底物参与核苷酸代谢，从而消耗组织内的NAD+。
进一步分析显示，CD38阳性免疫细胞的增多与衰老细胞（senescent cell）密切相关。衰老细胞的产生是老化的一个重要特征，它们停止了生长和分裂，也不再正常行使功能，但是会分泌出多种促炎蛋白。这种现象被科学家们称为衰老相关分泌表型（简称SASP）。随着衰老细胞的积累，SASP会引发轻度慢性炎症。
“我们发现，这些促炎蛋白会诱导巨噬细胞增殖，并使其表达CD38，进而消耗NAD+。”第一项研究的主要作者Anthony Covarrubias博士说道，“因此，靶向SASP或CD38的药物，或可作为应对NAD+下降的方法。”
图片来源：参考资料[3]
▲老化的代谢组织中，衰老细胞激活免疫细胞的CD38，增加NAD+消耗，引起NAD+水平下降
在第二篇论文中，研究人员同样表明，免疫细胞表达的CD38介导了NAD+下降与慢性炎症之间的关系，并且通过实验验证，在年老动物中阻断CD38活性，可以恢复特定组织中的NAD+水平。
这支研究团队使用了Teneobio公司一种特异性靶向CD38的抗体，以阻断CD38的胞外酶活性。研究表明，老年小鼠体内NAD+及其前体烟酰胺单核苷酸（NMN）的水平得以升高，恢复能量代谢水平。
参与这项研究的Teneobio公司首席科学官Wim van Schooten博士表示：“恢复由炎症引起下降的NAD+水平，或许是一种有效的策略，治疗纤维化、代谢紊乱等老化相关疾病。”他们计划在2021年将这种新型抗CD38抗体用于临床试验。
在这个老龄化的时代，衰老给社会带来了极大的负担。我们期待科学家们对衰老机制的理解可以转化为抗衰老疗法，最终真正帮助我们阻挡衰老对健康的破坏。
参考资料
[1] Anthony J. Covarrubias et al., (2020) Senescent cells promote tissue NAD+ decline during ageing via the activation of CD38+ macrophages. Nature Metabolism. DOI: 10.1038/s42255-020-00305-3
[2] Claudia C. S. Chini et al., (2020) CD38 ecto-enzyme in immune cells is induced during aging and regulates NAD+ and NMN levels. Nature Metabolism. Doi: https://doi.org/10.1038/s42255-020-00298-z
[3] Chronic inflammation causes a reduction in NAD+. Retrieved Nov. 17, 2020, from https://www.buckinstitute.org/news/chronic-inflammation-causes-a-reduction-in-nad/
[4] TeneoFour’s CD38 Inhibitor Rejuvenates Energy Metabolism of Aged Animals. Retrieved Nov. 17, 2020, from http://www.globenewswire.com/news-release/2020/11/16/2127544/0/en/TeneoFour-s-CD38-Inhibitor-Rejuvenates-Energy-Metabolism-of-Aged-Animals.html