认识到基因组学作为人口筛查工具的新兴作用，美国医学遗传学和基因组学学院(ACMG)已经发布了两份关于基于DNA的健康个体筛查的指导文件，刊登在本期《医学遗传学》中。结合美国疾病控制与预防中心(CDC)基因组学和精准公共卫生办公室最近的工作，我们简略地从公共健康的角度对这些文件进行评述。
自人类基因组计划启动以来，科学家和公众一直坚信，在未来的某个时候，我们所有人都会在日常医疗保健中进行基因组测序。弗朗西斯·柯林斯博士在1999年的时候对2010年的医学实践的愿景做了这样的畅想：一名23岁男子在体检时，将自己的各种疾病的基因检测结果告知其健康管理机构，以获得个性化的疾病预防和筛查计划。然而，科学的复杂性和技术成本、对大规模临床和人口研究的需求以及大量的伦理、法律和社会问题(ELSI)阻止了这一预言成为现实。然而，科技水平的稳步提升，围绕临床有效性和遗传信息的利用进行的临床和人口研究，以及围绕ELSI的大量调查，助力我们更接近这一愿景。因此，新的国家人类基因组研究所(NHGRI)关于在基因组学前沿改善健康的2020年战略愿景，包括了对2030年的大胆预测:定期使用基因组信息将从高端项目转变为所有临床环节的主流，使基因组检测像全血细胞计数一样成为常规检测项目。
在美国，目前已有多个卫生系统和在生物库和学习健康系统研究机构中进行大规模人群测序的人口研究（如盖辛格健康系统和内华达州基因组计划）开始实现上述愿景。不过，几乎所有在常规临床护理中的基因组学应用都发生在诊断环节中，最显著的是在罕见遗传疾病的诊断、无创产前检测和指导癌症治疗的癌症基因组学。此外，目前只有有限的关于基因检测的实施及其对公共卫生的影响的数据。
基因组学和人口筛查：“我们筛查新生儿，不是吗？”
早在人类基因组计划之前，基因组学就被用作人口筛查工具。新生儿筛查被认为是二十世纪十大公共卫生成就之一。60多年来，新生儿筛查一直是公共卫生项目的一个组成部分，并为患有各种遗传、代谢和其他疾病的婴儿带来了重大改善。在美国，新生儿筛查每年查出的需要终身专门医疗保健的新生儿就有13000多人。
认识到基因组学作为一种贯穿生命周期的筛查工具的新兴作用，2013年Evans等人呼吁以类似于新生儿筛查的方式对基因组学在成人中的应用进行科学调查。作者敦促在基因组学和公共卫生界之间建立伙伴关系，以便更好地识别具有患可预防疾病的高风险遗传变异的个体。
疾病控制与预防中心（CDC）一级基因组应用
2014年，CDC开发了一种较为简单的基于三级分类体系的水平扫描方法:
·“1级[…]综合证据支持在实践中实施的基因组应用。
· 2级[…]综合证据虽然不足以支持基因组应用在日常实践中的实施，但是，这些证据可能对告知选择性使用策略是有用的[…]
· 3级[…]应用要么(i)有综合证据支持反对使用[…]的建议，要么(ii)没有相关的综合证据。”
在过去的几年中，CDC与卫生保健组织和公共卫生项目合作，对三大主要一级应用——遗传性乳腺癌和卵巢癌(HBOC)、林奇综合征(LS)和家族性高胆固醇血症(FH)筛查实施循证建议。工作内容包括公共教育和检测机构教育、解决在检测和服务获取方面的差异的特别项目、开展公共卫生监测和政策制定。值得注意的是，CDC 1级指示与测试的临床场景有关，而非基础条件。例如，我们目前未知任何建议或综合性证据支持对BRCA1和BRCA2致病变异进行人群筛查，但有基于家族史和种族筛查的循证建议。因此，前一种筛查BRCA1和BRCA2致病变异的应用可被视为3级应用，后一种应用可被视为1级应用。
基于DNA的成人筛查的发展原理
越来越为人所接受的基于家族史筛查的循证方法，并不能识别携带与三个主要CDC一级应用相关的遗传条件的大多数个体。几项研究表明，只有少数具有致病性BRCA1/2变异的成年人知道自己携带这些变异，这可能受限于对家族史的了解以及以家族史为本的方法的敏感性。随着DNA检测成本的锐减和DNA致病性解读能力的提高，已经开始出现未能识别风险个体的证据。
据估计,大约1%的人口携带一个与家族性高胆固醇血症(LDLR,APOB,PCSK9)、 HBOC (BRCA1,BRCA2)或LS (MLH1, MSH2, MSH6,PMS2)相关的致病性DNA变异。对这些基因的基于DNA的人群筛查可能短期内就能让大约300万有这些风险的美国人受惠，而随着人口筛查中基因数量的增加，更多人将长期受益。值得注意的是，人口筛查不同于诊断性检测。人口筛查应以证据为基础，并遵循Wilson和Jungner几十年前制定的筛查标准。
2018年，美国国家科学院、工程院和医学院基因组学和精准健康圆桌会议的基因组学和人口健康行动合作组织(GPHAC)评估了健康成人中基于DNA的筛查项目的潜力。这个小组开发了一个实施路线图，在开发基于人群的测序计划时应该将其纳入考虑。该小组还确定了需要解决的重要问题，如筛查的可行性、潜在的益处和危害、结果、成本以及最终的临床效用。
关于成人DNA筛查的ACMG要点指南文件
第一份ACMG要点(points to consider，PTC)文件为正在考虑基于DNA的健康筛查的项目和赞助组织提供了指导，第二份文件为个人和医疗保健供应商提供关于基于DNA的筛查的指导。总之，这两份文件标志着公共卫生基因组学道路上的一个重要里程碑。它们还适当地反映了将基因组信息应用于健康人群所固有的复杂性。
第一份文件有七个要点来帮助指导项目和赞助组织。作者回顾了基于DNA的筛查与著名的Wilson和Jungner人群筛查标准相关的不断发展的证据。该文件得出结论说，基于DNA的筛查工作有可能改善人口健康，但前提是风险识别与循证降低风险的临床护理有效结合。该文件包含了与CDC一级基因组应用相关的基因列表，并将其作为一个核心列表，以供参考。涉及三个主要一级基因组应用的疾病与乳腺癌、卵巢癌、结肠癌和子宫内膜癌、冠状动脉疾病和中风的风险特别相关，因此与Wilson和Jungner的健康筛查重点在“重要的健康问题”的指导一致。要考虑的七点是详尽而清晰的。令人赞赏的是即便缺乏足够证据支持，作者们仍然在尝试应对随着越来越多的项目和组织进行的基于DNA的健康筛查而来的挑战和变动。“对基于DNA的健康筛查的保健服务的选择目前还处在变化之中……为了解决基于DNA筛查的问题，还需要做很多卫生服务和经济研究。”
第二份指导文件针对个人和保健供应商。它首先承认，虽然基因组测序在显然健康的人身上的临床效用尚未确定，但测序的可获得性（包括没有任何具体临床指征的公众对其的使用）已经增加。该文件探讨了不断变化的基因检测服务模式所带来的机遇和挑战。这些包括(1)遗传保健供应商与病人咨询师的传统遗传保健模式；(2)非传统遗传保健模式，在这种模式中，遗传服务与初级保健和其他专科相结合；(3)以消费者为导向的基因保健模式，在这种模式中，消费者自己启动这一过程，而没有医疗保健供应商的参与。根据已知的DNA检测过程的分析前、分析中和分析后阶段，该文件提供了DNA检测的框架。它考虑了进程的每一步和每一个保健模式所面临的机遇与挑战，以及解决这些机遇与挑战的战略。
第二份ACMG指导文件最有用的内容之一是确定了详细的分析前后阶段步骤，使得一些重要部分(如分析前教育步骤、知情同意等)可以进行探索。文档中的详细描述允许对不同交付模型进行比较。这个框架提供了一个有用的分析工具来评估每个交付模型的优点和缺点，详细总结了我们对这三个阶段交付模型的了解及其优点和缺点。然而，通过承认传统的交付模式正在被像消费者基因检测这样的非传统的模式所取代，该文件似乎承认，即使在缺乏临床效用和经济考量的数据，缺乏对道德、法律和社会问题的充分处理的情况下，对健康人群进行DNA筛查的趋势也是不可逆转的。
基于DNA的人口筛查：下一步做什么？
两份ACMG文件结合到一起反映了一种新的方式，将援引人口普查原则的第一份文件的循证方法的重要性与在变更实施模型的情况下，确保测试过程的完整性、质量和结果的重要性结合起来。但是指导文件中对个人和供应商的陈述和建议与对项目和组织的建议的显著差异，可能会无意中让组织、供应商和个人感到困惑，因为它可能会被误解为基于DNA的人群筛查可以在没有证据的情况下进行，因为这似乎是收集证据的唯一方法。
如同第一份ACMG文件所清楚阐述的，在满足人口筛查标准方面存在关键知识差距。一个重要的差距是不能完全理解“疾病的自然史”。自然史关注的是未经治疗的疾病进程，包括外显率（具有特定基因组风险的个体的比例，这些个体将显示出相关临床问题的证据）和表达度（与特定基因组风险相关的临床表现范围）。虽然我们能详细了解通过诊断检测确定的患者的许多遗传状况，但通过DNA筛选确定的患者的自然病史数据有限。基于DNA的筛查必须与能降低疾病负担(例如筛查、药物预防)的循证保健相结合，才能改善公众健康。管理指南将需要定期根据最新的管理数据库提供的信息对DNA变异进行重新分析，定期对筛查的个人进行临床评估，提供最新的临床决策支持工具，与电子病历互联，以及定期评估检测的有效性、益处、潜在危害和预防策略。这两份文件重点关注与几种常见且研究的比较透彻的遗传病相关的基于DNA的筛查和人口健康。其他证据比较有限的领域(第2级或第3级)包括药物基因组学、多基因风险评分(PRS)和额外单基因疾病。
未来还需要更多的纵向研究和生物库研究来评估基因型和表型的相关性，需要更多的临床效应研究来评估携带筛查到的相关致病变异的患者的降低风险干预的有效性。我们之前提出了一项嵌入学习卫生系统的合作实施研究议程，为以改善人口健康为目标的DNA筛查打下充分的证据基础。转化研究框架概述了具有可用基因组测序数据和临床结果的多个卫生系统之间的合作。该框架的基础是通过研究为每一种预期用途纳入各级证据来评估遗传信息对改善健康结果的影响。可能需要观察性研究和随机对照试验来充分评估基于是否将基因变异结果返还给患者和供应商的健康效益、危害和成本。拟议的方法鼓励学习卫生系统在研究环境中收集临床效用证据，并发展将测序与其他临床服务整合的能力。
需要回答与基于DNA的人群健康筛查有关的重要实施问题，其中包括:应该如何设计造福全体人民的人口筛查？具有什么特征(如年龄、性别)的人群适合筛查？谁应该为基于DNA的筛查和临床随访买单？数据应该多久重新分析一次？在提供基于DNA的结果和人群规模的临床随访时，需要进行哪些相关临床工作？
鉴于存在遗传风险个体的人群频率相对较低，试点研究将需要大规模的合作，以开始解决这些证据差距。如果没有大规模的试点研究，评估临床效用和经济可行性的机会将被推迟。在循证基因组医学的漫长道路上没有捷径。任何人口普查项目都是如此。值得注意的是，现在已经确立的结肠直肠癌人群筛查花了几十年的时间才得出循证建议。基于DNA的筛查是一种识别疾病风险的相对较新的方法，它有可能在未来几年成为一种人群筛查项目。虽然我们可能还没有为基于人群的DNA筛查做好准备，但ACMG指南文件代表了一次飞跃，它承认了这样的现实，即无论有没有临床实用性的证据，这种筛查可能已经在发生。这两份文件努力尝试为考虑进行DNA筛查的卫生保健组织、供应商和个人提供指导和考虑要点，但这并意味着我们已经准备好进行基于人群的筛查。这些已经在全国多地启动的尝试应该在研究企业和学习卫生系统的背景下进行。协同合作有利于更快地解决重要的实用和实施上的突出问题。我们希望包括队列研究和临床试验在内的合作研究能获得足够的资源并得到积极开展。
最后，需要努力让公共卫生系统、专业协会和卫生保健组织参与围绕基于DNA的人口筛查的对话。这两份ACMG文件为认识和整合这一快速变化的实践景观开了一个好头。