随着测序技术的发展，罕见珠蛋白基因突变点的发现越来越多，但是基因的突变并不一定会导致疾病的发生。婴幼儿处于生长发育阶段，血细胞以及血红蛋白水平也是处于一个变化的过程，当筛查结果处于临界值时是否考虑病理性贫血可能不能轻易下结论。
本文中检出的IVS-II-81( C>T)突变和IVS-II-55(T>G)突变在中国人群中均为少见突变，这一家系分析为地中海贫血疾病诊断以及遗传咨询提供参考数据。
案例经过
患儿男，11个月，因轻度贫血来我院进行检查，HbA 22.5%，血清铁及血清铁蛋白在正常范围内，排除缺铁性贫血，常规地贫基因检测未发现异常。
为排除稀有地贫，将先证者及其父母、外公、外婆的静脉血做基因检测以及家系分析，其父母及外公、外婆祖籍均为湖北省。将先证者以及其母亲的静脉血500ul送深圳亚能公司进行Sanger测序。测序结果与野生型序列进行对比分析，确定有无碱基突变。
血细胞分析结果：先证者，小细胞低色素性贫血，轻度，先证者父亲、母亲、外公、外婆，均无贫血。先证者、先证者父亲、母亲、外公、外婆HbA2水平均为临界低值，见表1。
表1 先证者及其父母的血液学指标和基因型
对先证者进行随访，红细胞参数接近正常值，见表2。
表2 随访时先证者的红细胞参数
先证者测序结果：β珠蛋白基因IVS-II-81( C>T)突变合并α2珠蛋白基因IVS-II-55(T>G)突变。
先证者父亲、母亲、外公、外婆测序结果分别是：β珠蛋白基因IVS-II-81( C>T)杂合突变、α2珠蛋白基因IVS-II-55(T>G)纯合突变、α2珠蛋白基因IVS-II-55(T>G)杂合突变、α2珠蛋白基因IVS-II-55(T>G)杂合突变，见图1。
图1 家系图以及对应的测序图
案例分析
α地贫和β地贫基因突变都具有高度异质性[1-2]，同一个致病点突变的不同患者临床表现可能有很大差异。目前为了防止漏诊且测序技术广泛应用，突变点的发现也越来越多。
判断突变点是否致病，需要将基因检测结果与血液学结果、临床表现来综合分析。而婴幼儿处于生长发育阶段，尤其是近一岁时，γ珠蛋白基因即将关闭，非α类珠蛋白以β为主，这种转换阶段可能会引起暂时性血细胞参数的变化。对于这些少见突变点的分析能够减轻婴幼儿家庭心理及检测负担。
Hbvar数据库显示，β珠蛋白基因IVS-II-81( C>T)突变在2014年印度人中发现[3]，不引起临床症状，可能为中性突变。
李育敏等[4]研究中发现部分携带者表型正常，部分为小细胞低色素性贫血。但在合并异常血红蛋白的患者中无临床症状[5]。文中没有提及部分小细胞低色素性贫血病人的年龄，不排除婴幼儿的可能性。
α2珠蛋白基因IVS-II-55(T>G)在Hbvar数据库无资料显示，但在国内的报道[6-9]中均有提及，其中李育敏等[6]发现13例此突变携带者，HbA2水平均正常，复合β地贫的表型与单纯β地贫类似，而5例婴幼儿为小细胞低色素性贫血。
本文中先证者为β珠蛋白基因IVS-II-81(C>T)突变合并α珠蛋白基因IVS-II-55(T>G)突变，11月时表现为小细胞低色素性贫血，轻度。
从αβ复合性地贫的研究中[10-12]可以得到HbA2水平同单纯β地贫相似，表现为升高，而先证者HbA2是临界低值，不符合αβ复合性地贫的特征。
先证者父亲为β珠蛋白基因IVS-II-81(C>T)突变杂合子，无贫血表现。先证者外公、外婆、母亲分别为α珠蛋白基因IVS-II-55(T>G)突变杂合子、杂合子、纯合子，均无贫血表现，而先证者在3岁1月复查时，Hb已达到正常水平。
综上所述，提示β珠蛋白基因IVS-II-81(C>T)突变和α珠蛋白基因IVS-II-55(T>G)突变均可能为中性突变，不会引起临床症状。
如果婴幼儿在不缺铁的情况下，轻度的小细胞低色素贫血可以先观察。本研究不仅为婴幼儿家庭减少不必要的心理以及经济负担，而且为本地区的遗传咨询提供参考数据。
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