研究人员不太可能在单一疗法中找到治愈癌症的方法。事实上，对抗癌症最有效的方法可能根本就不是治疗，因为“一盎司预防胜于一磅治疗”。本文旨在量化预防如何影响癌症死亡率。

为什么要实现更早期检测？

早期诊断的癌症更容易治疗。所有实体瘤开始时都是被称为瘤样增生的良性病变，从局部发展到区域，最后发展到远处或转移性癌症。随着癌症的发展，治疗方案也在减少，外科医生失去了完全切除肿瘤的机会，化疗变得无效。不幸的是，对许多病人来说，直到癌症扩散时症状才会出现。以肺癌、胰腺癌和卵巢癌为例，大多数肿瘤在被诊断出来时已经转移。随着时间的推移，转移性癌症只占新发病例的少数，但却造成了大多数的死亡，如下图所示。

资料来源: ARK Investment Management LLC，2020

筛查的基本原理是：癌症遵循一个可预测的路径——从局部的、可治疗的癌症到转移性的、致命的癌症。从概念上讲，早期检测能在癌症变得难以控制之前最大限度地提供现有的治疗和干预措施。虽然 ARK 认为治疗对于晚期癌症会有所改善，但这些药物不太可能治愈癌症，而且可能过于个性化，只能使少数患者受益。所以设计一个强有力的工具，在早期阶段检测癌症、降低癌症死亡率对于全球大量人口来说至关重要。

现行的筛查标准

美国预防服务工作组（USPSTF）是一个由医生、医学学者和政策制定者组成的独立联盟，定期发布了国家癌症筛查指南。自1984年成立以来，美国预防服务工作组仅对乳腺癌、宫颈癌和结直肠癌发布了筛查建议。在没有更多正式指导的情况下，医生们通常也会对肝癌、肺癌和前列腺癌进行筛查。

今天，几乎所有的筛查技术都有半个世纪的历史了，并且在最近的科学突破的背景下，这些技术都存在缺陷。例如，乳腺成像术和低剂量 CT (LDCT) 扫描等医学成像技术敏感度高，但特异性较差，意味着会产生假阳性，如下文所述。此外，它们仅限于某些部位，而不是整个身体。用于筛查肿瘤的常见蛋白质组学生物标志物——包括癌胚抗原 (CEA)、前列腺特异性抗原 (PSA) 和癌抗原 125 (CA-125)，其敏感性-特异性特征以及可以检测的癌症种类也是有限的。

资料来源: ARK Investment Management LLC，2020

由于准确度有限，分辨率低，以及误解，许多医生和病人对是否遵守国家癌症筛查卫生组织的指南犹豫不决。结肠镜检查是一种检测大肠癌的半侵入性检查，一些有资格接受结肠镜检查的患者由于担心结肠镜检查本身会造成伤害或产生错误的结果而避免接受检查。因此，医学界的许多专业人士对癌症筛查的前景持悲观态度。

我们认为，传统的筛查工具并能实现更早期的癌症检测。相反，液体活检作为结合了数十年的基因组研究、尖端机器学习和合成生物学的分子检测方法，很可能会成为癌症筛查的前沿技术，因为技术已经非常先进，成本已经下降到临界值。

后基因组时代的癌症筛查

2003年结束的人类基因组计划（HGP），标志着后基因组时代的开始。在我们看来，基因组学是个体化医疗的基础，使基于每个个体独特的基因突变的治疗成为可能

Exact Sciences (EXAS)的Cologuard于2014年获得FDA批准，在后基因组时代启动了结肠直肠癌（CRC）筛查。被邮寄到患者家中的Cologuard，能够发现粪便肿瘤来源的基因异常信息。此外，非侵入性的现代液体活检可以通过血液在早期阶段检测出许多癌症。此前，我们认为多癌筛查应该聚焦于有限的癌症类型上，比如胰腺癌，这些癌症很难在早期发现。然而，随着临床证据的不断积累，这些检验可以扩展到更多的癌症类型。

降低癌症死亡率

别忘了癌症是一种进行性疾病。所有的实体肿瘤刚开始时都是良性瘤样增生，并以不同的速率朝着不可治愈的转移状态发展。根据不同癌症的发病率调整后，局部癌症的加权平均五年死亡率仅为11% ，而远处癌症的死亡率为76% ，如下所示。换句话说，89% 的局限性癌症患者在确诊后存活了5年，远高于24% 的转移性癌症患者的存活率。

资料来源: ARK Investment Management LLC，2020

在我们看来，多癌筛查可以通过将平均诊断从远处转移的癌症转向局部癌症来降低死亡率。经过以下分析，我们得出了这个结论。首先，我们选择已知可产生可检测量的游离 DNA (ctDNA) 的实体肿瘤类型和/或已包含在多癌液体活检筛查研究中的肿瘤类型。我们的模型结合了年龄和肿瘤特异性发病率以及来自监测、流行病学和最终结果 (SEER) 癌症数据库的特定阶段发病率和死亡率统计数据。虽然我们预计随着训练数据的增加，检测的灵敏度和特异性会上升，但GRAIL在有限癌症上的公开表现提供了目前的基线（灵敏度=0.67；特异性=0.99）。最后，对于我们选择的癌症清单，我们假设每个诊断阶段的频率为 70% 的局部性、25%的 区域性和 5% 的转移性，如下表所述。

资料来源: ARK Investment Management LLC，2020

有了这些信息，我们模拟了多癌液体活检筛查对癌症特定死亡率的影响。在美国全国范围内采用这个方案五年后，每年一次的筛查，检测（a）50岁以上人群中现有检测未涵盖的癌症，（b）每年可将癌症死亡人数减少56000人。再加上现有筛查测试涵盖的癌症清单，多癌液体活检筛查每年可减少6万例癌症死亡人数。最后，包括40岁以上符合条件的患者，多癌筛查每年可预防66000例癌症死亡，如下所示。

资料来源: ARK Investment Management LLC，2020

尽管通过我们的分析可知多癌液体活检筛查每年可降低66,000例癌症特异性死亡，我们也清楚在短期内广泛应用该技术的障碍。虽然该领域的一些公司能会追求近期的商业化，但我们预计 FDA 的批准或报销至少要到2023年。如果没有这些先决条件，广泛应用是不可能的。此外，公司将需要解决一些问题，如前置时间偏差、过度或不必要的治疗，以及相对于当前护理标准来说的巨大成本投入。