CRISPR基因编辑系统的先驱Emmanuelle Charpentier教授和Jennifer Doudna教授去年斩获诺贝尔化学奖。而Intellia Therapeutics公司的联合创始人之一正是Jennifer Doudna教授。这家公司致力于利用CRISPR基因编辑技术，通过在体内和体外进行基因编辑开发创新疗法。

NTLA-2001是一款在体内进行基因编辑的创新疗法，它通过脂质纳米颗粒（LNP），包装靶向TTR基因的CRISPR基因编辑系统。ATTR患者由于TTR基因发生特定突变，导致肝脏产生错误折叠的转甲状腺素蛋白。NTLA-2001通过非病毒LNP递送，可以肝脏特异性敲除TTR基因，从而降低TTR蛋白的表达。

NTLA-2001的作用机理（图片来源：参考资料[2]）

今日报告的数据包括了在1期临床试验中接受治疗的6名ATTR患者，其中3名接受剂量为0.1 mg/kg的NTLA-2001的治疗，另外3名接受剂量为0.3 mg/kg的NTLA-2001的治疗。在接受治疗第28天的检测显示，NTLA-2001能够剂量依赖性降低患者血清中的TTR水平。0.1 mg/kg剂量组TTR平均下降52%，0.3 mg/kg剂量组TTR平均下降87%。其中一名患者TTR水平下降96%。

研究人员在论文中指出，目前治疗伴有多发性神经病（polyneuropathy）的ATTR患者的标准疗法通常将TTR水平降低80%，而且患者需要长期接受治疗。

1期临床试验中患者TTR水平下降数据

在安全性方面，截至接受治疗后第28天，NTLA-2001表现出良好的安全性，没有发现严重不良事件和肝脏问题。所有不良事件均为轻度不良事件（1级），具体不良事件信息请见下表。

1期临床试验中发现的不良事件信息

体内CRISPR基因编辑系统令人担心的一点是基因编辑系统可能会对靶点序列以外的基因组序列进行编辑，从而引入有害突变。这是人们常说的“脱靶效应“。研究人员使用原代人类肝细胞评估了NTLA-2001的“脱靶效应”。实验结果显示，治疗剂量的NTLA-2001并未产生“脱靶效应“。

“这些有史以来首次临床数据表明，我们可能通过单次静脉输注CRISPR系统，在患者体内精准编辑靶细胞，从而治疗遗传疾病。中期结果支持了我们的信念，即NTLA-2001具有在单次给药的情况下中止和逆转ATTR的潜力。” Intellia总裁兼首席执行官John Leonard博士说，“解决将CRISPR/Cas9系统靶向递送至肝脏的挑战，也为使用我们的技术平台治疗广泛的其他遗传疾病打开了大门，我们计划快速推进和扩展我们的研发管线。这些数据让我们相信，我们正在真正开启医学的新时代。”

参考资料：

[1] Intellia and Regeneron Announce Landmark Clinical Data Showing Deep Reduction in Disease-Causing Protein After Single Infusion of NTLA-2001, an Investigational CRISPR Therapy for Transthyretin (ATTR) Amyloidosis. Retrieved June 26, 2021, from https://ir.intelliatx.com/news-releases/news-release-details/intellia-and-regeneron-announce-landmark-clinical-data-showing

[2] Gillmore et al., (2021). CRISPR-Cas9 In Vivo Gene Editing for Transthyretin Amyloidosis. The New England Journal of Medicine, DOI: 10.1056/NEJMoa2107454