来源：参考文献[1]
EGFR抑制剂（EGFR-TKIs）为NSCLC患者带来治疗曙光，至今仍然在临床上发挥重要作用。然而，不断发生的耐药性问题也使得EGFR-TKIs的开发持续迭代，如今已经开始研发到第四代。一代代的EGFR-TKIs曾经都带给我们无限想象，却总会因突变、耐药使得癌细胞死灰复燃、卷土重来。
来源：参考文献[2]
面对这种僵局，EGFR降解剂或许是EGFR靶向治疗的新希望，通过分子与蛋白的短暂接触打上泛素标签，实现EGFR的泛素化降解而不是长时间占据蛋白口袋。
来源：C4 therapeutics
EGFR降解剂最大的优势在于其能够针对多种耐药突变，具备广泛的潜在适用人群。即便是目前正在开发的第四代EGFR-TKI也只能针对特定突变（Del19/T790M/C797S or L858R/T790M/C797S），相较于降解剂解决EGFR耐药突变种类的潜力，无疑会逊色不少。
来源：C4 therapeutics
来源：C4 therapeutics
比如，CFT8919在临床前的动物移植模型中，口服给药显示了明显的蛋白降解功能和肿瘤抑制作用。
来源：C4 therapeutics
来源：C4 therapeutics
而且，CFT8919也具有良好的中枢系统活性，在脑转移模型中同样具有治疗潜力。
来源：C4 therapeutics
EGFR单抗在临床中的不如人意，也就给双抗和ADC药物留下了想象空间。EGFR/c-Met双抗Rybrevant (amivantamab-vmjw)近期获批上市，用于治疗EGFR外显子20插入突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。临床前的数据显示，Rybrevant也能够导致EGFR受体降解。
来源：ASCO2021
总之，拥有口服给药便捷性和成本优势的小分子降解剂，如果在临床中表现出机制相符的治疗效果，也就会对抗体、双抗或ADC造成冲击。双抗药物如果具有清晰确证的理论支持，或许可以成为有效补益；不过，ADC药物相较于单抗或双抗，成本上并不具有优势，甚至会带来进一步的潜在毒性，作为一种治疗选择在临床上需要综合考量。
至于说，绵延不绝的耐药性问题。小分子、单抗、双抗、ADC有谁能幸免？降解剂可能也不会例外，这一点还需要临床数据进一步验证，不过是一种更容易接受的治疗选择。
参考资料：
[1]Shu Fang, Zhehai Wang. EGFR mutations as a prognostic and predictive marker in non-small-cell lung cancer. Drug Des Devel Ther. 2014 Sep 26;8:1595-611
[2]Chee-Seng Tan，et al. Third generation EGFR TKIs: current data and future directions. Molecular Cancer (2018) 17:29