因此，“概念验证”性临床试验的成功具有重大意义，它们为创新技术或者疗法在人体中的进一步开发打开了大门，有望加速突破性研究的进一步转化。今天我们来看一看在2021年上半年“概念验证”性研究的突破，它们可能在未来带来治疗多种疾病的全新疗法。
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不打针不吃药，数字疗法治疗阿尔茨海默病
阿尔茨海默病（AD）是老年人最常见的神经退行性疾病，然而目前有效治疗AD的疗法非常有限。今年3月，Cognito Therapeutics公司通过声光刺激来治疗AD的创新数字疗法获得了突破。基于麻省理工学院（MIT）蔡立慧教授和合作伙伴的突破性发现，这一疗法使用特定频率的声光刺激，激发大脑中小胶质细胞的反应，帮助清除淀粉样蛋白，并且维持神经突触的数量和健康。
在为期6个月的2期临床试验中，接受数字疗法治疗的患者日常生活能力评分的下降速度减缓了84%，记忆和认知能力衰退速度降低了83%，大脑萎缩和脑容量损失的速度也减缓了61%。所有这些变化都达到统计显著标准。这款创新数字疗法也获得了美国FDA授予的突破性医疗器械认定。
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基于这一积极结果，Cognito Therapeutics公司计划在今年下半年启动关键性临床试验。该公司已经启动了一项新的临床试验，在唐氏综合征相关AD患者中检验这一数字疗法的疗效。该公司指出，这款疗法有可能成为首个改变AD疾病进程的数字疗法。
跨越血脑屏障，大分子递送技术获得突破
血脑屏障是维持大脑微环境，保护大脑免受血循环中有害物质和病原体侵害的重要组织。然而这道天然屏障也会阻止大多数药物进入大脑，对治疗中枢神经系统疾病的药物开发提出了重大挑战。
今年2月，Denali Therapeutics公司宣布，利用该公司的转运载体平台开发的在研疗法DNL310在治疗黏多糖贮积症II型（MPS II，又名亨特综合征）患者的1/2期临床试验中获得积极结果。
Denali公司开发的酶转运载体（ETV）技术通过将大分子与和细胞表面的转铁蛋白（transferrin）受体相结合的抗体融合在一起，利用转铁蛋白受体介导的转胞吞作用帮助它们穿越血脑屏障。
Denali公司开发的转运载体技术（图片来源：Denali公司官网）
试验结果显示，接受DNL310治疗的患者脑脊液中硫酸乙酰肝素（一种糖胺聚糖）的水平恢复正常，并且在3个月的过程中得到维持（平均水平降低85%，p<0.001）。硫酸乙酰肝素是代表MPS II患者大脑中有毒代谢物积累水平的生物标志物之一。
Denali公司首席执行官Ryan Watts博士表示，这一结果不但表明DNL310可能最终成为治疗MPS II型患者的有力手段，而且打开了利用转运载体技术治疗神经退行性疾病以及其它大脑疾病的“大门”。
今年4月，JCR Pharmaceuticals公司利用类似的转运载体技术开发的Izcargo（pabinafusp alfa）获得了日本厚生劳动省（MHLW）的批准，成为首款获得监管机构批准，穿越血脑屏障的酶替代疗法。
在这些转运载体技术之外，科学家们也在利用纳米颗粒，嗜神经性病毒，以及外泌体来作为穿越血脑屏障的方法。这些新技术发展有望带来更多有效治疗中枢神经系统疾病的创新疗法。
光遗传学技术在人体中获得应用，恢复盲人部分视觉功能
光遗传学（optogenetics）技术是一项已经在基础科学研究中广泛使用的生物学技术。它通过在动物的神经细胞中表达对光敏感的蛋白，让神经细胞的活性能够受到光脉冲的控制。
今年5月，在《自然-医学》发表了一例振奋人心的临床试验结果：一名失明患者40年前就已被诊断为视网膜色素变性，经历多年的黑暗后，他接受了一种被称为光遗传疗法（optogenetic therapy）的基因治疗，近期成功恢复部分视力。
论文指出，“此次报道的是神经退行性疾病经过光遗传疗法后得以部分恢复功能的首个病例。”
视网膜色素变性是一种神经退行性眼病，患者通常在儿童时期就开始视力恶化。由于视网膜上的感光细胞丢失，最终可导致完全失明。
在这项临床试验中，科学家们通过在视网膜神经节细胞中表达光敏蛋白，赋予了神经节细胞感光能力。与一种特制的将视觉图像转换成光脉冲的护目镜结合，它让一名已经失明多年的患者不但能够看到马路上的斑马线，而且可以看到面前的笔记本、杯子、瓶装液体等物体，并能信心十足地伸手触碰。
特制的护目镜（图片来源：参考资料[6]）
大多数视网膜色素变性患者没有任何有效的治疗方法。这一突破有望为更多失明患者提供全新的治疗方式。
“功能性治愈”1型糖尿病的希望，干细胞移植疗法获得突破
1型糖尿病患者因为免疫系统攻击胰岛中分泌胰岛素的β细胞，导致体内胰岛素分泌不足。他们通常需要终生接受胰岛素注射的治疗，给生活带来极大的负担。
将人体干细胞分化成产生胰岛素的胰岛β细胞移植到患者体内，从而提供长期血糖控制，甚至治愈1型糖尿病一直是研究人员的梦想。在2006年，Novocell公司（现名ViaCyte）的研究团队在Nature Biotechnology上发表论文，描述了将人类胚胎干细胞分化成为能够分泌胰岛素、胰高血素等多种激素的内分泌胰岛细胞的过程。这一突破近日被《自然》列为糖尿病治疗的重大里程碑之一。
近日，ViaCyte公司宣布，该公司治疗1型糖尿病的干细胞疗法在人体临床试验中获得又一重大突破。从干细胞分化而成的胰岛细胞在移植到患者体内后，首次在血糖刺激下产生胰岛素，并且给患者的糖化血红蛋白（HbA1C）等指标带来具有临床意义的改变。
这款名为PEC-Direct的胰岛细胞替代疗法将干细胞分化成的胰岛祖细胞封装在一个可以植入患者皮下的“口袋”里，这一移植体允许血管生长到“口袋”中，与植入细胞直接相互作用。这些细胞能够响应血糖水平并分泌胰岛素和其他胰腺激素。
PEC-Direct疗法图示（图片来源：ViaCyte官网）
由于植入的细胞会引起免疫系统的排斥反应，患者需要服用免疫抑制剂来保护植入的细胞，因此目前这一方案仅适用于高风险的1型糖尿病患者。不过，ViaCyte公司已经在开发另外两种胰岛细胞替代疗法。名为PEC-Encap的替代疗法通过对制作“口袋”的材料进行革新，在防止免疫系统产生排斥反应的同时，让氧气、葡萄糖、胰岛素和其它激素能够在“口袋”内的细胞和“口袋”外的血管之间流通。
另一种方法将通过CRISPR基因编辑技术对干细胞进行改造，生成能够逃避免疫系统检测的胰岛细胞，从而让移植的细胞不会被患者的免疫系统排斥。
这些临床突破让我们向实现1型糖尿病功能性治愈的目标又迈进了一步。
CRISPR体内基因编辑首个临床试验结果公布
近日，Intellia Therapeutics公司和再生元（Regeneron）公司首次公布了支持体内CRISPR基因编辑安全性和效果的临床数据。通过脂质纳米颗粒（LNP）递送的NTLA-2001疗法能够在患者体内将致病蛋白水平平均降低87%。在将CRISPR基因编辑技术这一诺奖级科学突破转化为造福患者的疗法上，这是一个重要的里程碑。
2020年诺贝尔化学奖得主Jennifer Doudna教授曾经在访谈中表示，CRISPR基因编辑从突破性科学创新到临床应用的快速转化，离不开对人类基因组的深厚理解和对编辑人类基因组的急迫需求。通过对人类基因组的编辑，科学家们有望提供一次性治愈多种遗传病的疗法。基因编辑技术也有望为治疗心血管疾病等患者群体庞大的常见病提供新的治疗策略。在这方面，Verve Therapeutics公司编辑PCSK9的基因编辑疗法已经在非人灵长类动物中表现出持久的效力。
今年年初，在药明康德全球论坛上，与会专家表示，过去20年里，科学家们花了很多时间去了解人类基因组，在接下来的20年里，他们将重写基因组，以治愈多种可怕的疾病。我们期待这一天的早日到来。
参考资料：
[1] Intellia and Regeneron Announce Landmark Clinical Data Showing Deep Reduction in Disease-Causing Protein After Single Infusion of NTLA-2001, an Investigational CRISPR Therapy for Transthyretin (ATTR) Amyloidosis. Retrieved June 26, 2021, from https://ir.intelliatx.com/news-releases/news-release-details/intellia-and-regeneron-announce-landmark-clinical-data-showing
[2] José-Alain Sahel et al., (2021) Partial recovery of visual function in a blind patient after optogenetic therapy. Nature DOI: 10.1038/s41591-021-01351-4
[3] Denali Therapeutics Reports Positive Three-Month Data from Phase 1/2 Study with ETV:IDS (DNL310) in Patients with Hunter Syndrome (MPS II). Retrieved February 12, 2021, from https://www.denalitherapeutics.com/investors/press-release?id=7981
[4] Cognito Therapeutics Announces Positive Phase 2 Results as First Digital Therapeutic to Improve Memory, Cognition, Functional Abilities and Reduce Brain Atrophy in Alzheimer’s Disease. Retrieved March 9, 2021, from https://www.businesswire.com/news/home/20210309005355/en
[5] ViaCyte Reports Compelling Preliminary Clinical Data from Islet Cell Replacement Therapy for Patients with Type 1 Diabetes. Retrieved June 25, 2021, from https://viacyte.com/press-releases/viacyte-reports-compelling-preliminary-clinical-data-from-islet-cell-replacement-therapy-for-patients-with-type-1-diabetes/
[6] José-Alain Sahel et al., (2021) Partial recovery of visual function in a blind patient after optogenetic therapy. Nature DOI: 10.1038/s41591-021-01351-4