一些研究小组已经寻找导致肥胖风险增加的基因突变，希望发现新的药物靶点来抑制“世界日益增长的腰围”。但是Regeneron公司的科学家们决定采取相反的方法：他们寻找的是阻止人们体重增加过多的基因突变。

7月2日，Regeneron基因中心的一个研究小组在Science杂志上报道，他们发现了GPR75基因的突变可以防止肥胖。现在，Regeneron的药物研发人员正在利用该公司的VelocImmune技术，从人源化小鼠中产生抗体，以寻找能够模仿GPR75突变体保护特性的药物。

来源：Science

在这项研究中，研究人员首先对来自英国、美国和墨西哥的645 626人的外显子进行测序，并评估了罕见的编码变体与BMI的相关性。这些人是随机而非基于体重指数或任何其他肥胖指标选择的。“与之前主要集中在早发性严重肥胖个体的研究相比，这使我们能够找到与瘦和防止肥胖相关的基因变体。”领导这项研究的 Regeneron心血管疾病负责人Luca Lotta博士说道。

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Regeneron团队鉴定出了16个与BMI密切相关的基因，其中5个（CALCR、MC4R、GIPR、GPR151和GPR75）特别有趣，因为它们编码在大脑和中枢神经系统中表达的G蛋白偶联受体（GPCR）。Lotta解释说：“大脑可以控制食欲、食物偏好，甚至身体活动的水平。因此，这些大脑表达的基因与体重指数相关这一事实非常令人感兴趣。”

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在这5个基因中，GPR75对防止肥胖的作用最大。事实上，至少有一个GPR75非活性拷贝的人比没有基因异常的人轻12磅，面临的肥胖风险低54%。而每3000人中就有一人被发现有这些保护性的“功能丧失突变”。

为了进一步探索GPR75在防止肥胖方面的作用，研究人员给那些被设计成缺少一个或两个GPR75基因拷贝的小鼠以及有两个正常功能拷贝的小鼠喂食高脂肪食物。正常小鼠（WT, Gpr75+/+）在14周内体重增加了一倍，只有一个GPR75功能拷贝的小鼠（HET, Gpr75+/-）体重减轻了25%，而两个GPR75基因拷贝都缺失的小鼠（KO, Gpr75-/-）体重减轻了44%。另外，在缺失一个或两个基因拷贝的小鼠中，葡萄糖耐量和胰岛素敏感性也得到了改善。

在高脂饮食（HFD）诱导肥胖的小鼠模型中，Gpr75的实验性缺失可防止体重增加及其相关的葡萄糖和胰岛素代谢异常。（来源：Science）

研究人员估计，大约有三分之一的获批药物靶向GPCRs，使得它们成为一类热门靶点。但是这些药物大约只渗透GPCR类别的15%，因为这类受体通常很难被药物靶向。

Regeneron将研究几种不同的靶向肥胖基因的方法，包括基因沉默药物、抗体和小分子。Lotta表示，这项工作可能需要几年时间，并将从更多旨在更好地了解该基因的临床前研究开始。他说：“我们需要了解这一通路是如何运作的，它对食欲、食物摄入、能量平衡和消耗有何影响。”

如果Regeneron成功地将一种抗肥胖药物推向市场，将提高其在代谢疾病中的地位。今年2月，该公司的Evkeeza获得了批准，Evkeeza是一种治疗超罕见疾病纯合型家族性高胆固醇血症的药物。现在，Regeneron正在努力扩大这种药物的市场，最近公布了治疗高甘油三酯血症的II期试验数据。

Regeneron的联合创始人兼首席科学官George Yancopoulos博士称新发现的GPR75变体为“基因超能力”。他说：“防止肥胖的基因突变的发现，将使我们能够通过指导在何处部署诸如基因编辑、基因沉默和病毒载体技术等前沿方法，来充分挖掘基因医学的潜力。”

参考资料：

1# Regeneron pinpoints gene variants that protect against obesity, launches search for new drugs（来源：FIERCE Biotech）

2# Parsa Akbari et al, Sequencing of 640,000 exomes identifies GPR75 variants associated with protection from obesity, Science (2021). DOI: 10.1126/science.abf8683

3# Giles S. H. Yeo et al, Finding genes that control body weight, Science (2021). DOI: 10.1126/science.abh3556