阿尔茨海默病在 20 世纪后期因大脑功能和记忆力的缓慢恶化而被广泛称为“漫长的告别”。在 100 多年前，科学家阿洛伊斯·阿尔茨海默 (Alois Alzheimer) 首次在阿尔茨海默病患者的大脑中发现了斑块。从那以后，阿尔茨海默氏病（AD）的特征性标志之一便是大脑中淀粉样β斑块的积聚。
来源：medlineplus
但是近年来，科学家发现了一个有趣的现象：一些具有正常认知能力的老年人在影像学检查时, 也发现他们的大脑中有很多淀粉样蛋白 β 斑块和缠结。科学家们对这现象感觉很好奇，为什么有些人大脑中有淀粉样蛋白但是认知能力仍然正常，而其他人却经历认知能力下降呢？
为了解释这背后的原因，马萨诸塞州综合医院 (MGH) 和哈佛大脑老化研究 (HABS) 的科学家招募了 298 名男性和女性，他们的年龄在 50 到 90 岁之间。所有参与者都采集了血液样本并接受了正电子发射断层扫描 (PET) 脑成像扫描。
研究员筛选了每个参与者的血液中的九种细胞因子，看看这些细胞因子是否与认知能力下降和大脑变化的速度有关。该研究于 2021年 6月23号发表在Alzheimer's & Dementia 杂志上。
研究结果发现，大脑中β淀粉样蛋白含量高但促炎细胞因子白细胞介素12（IL-12）水平高的人几乎没有认知能力下降。然而，如果 IL-12 值较低，淀粉样蛋白水平升高的男性和女性的认知能力下降得更多，与此同时，高水平的 IL-12 也与较少的 tau 缠结有关。
此外，除了促炎细胞因子白细胞介素12与认知能力下降较慢有关，促炎细胞因子干扰素-γ（IFN-γ）也可延缓认知能力下降。无论大脑中是否有淀粉样蛋白沉积，IFN-γ水平升高都与认知能力下降较慢有关。
那为什么在大脑中有淀粉样斑块的情况下，高水平的白细胞介素12与干扰素-γ（IFN-γ）会阻止认知能力下降呢？IL-12 和 IFN-γ 又是如何防止认知能力下降呢？
巧的是，7月13号发表在《自然》（Nature）上的一篇研究解答了这两个问题。该研究发现，一部分星形胶质细胞试图通过释放一种叫做白细胞介素 3 (IL-3) 的分子将杀伤性小胶质细胞转化为不再消灭神经元而是专注于清除淀粉样蛋白 β 沉积物和Tau 缠结，从而预防阿尔茨海默病。
在大脑中，小胶质细胞和星状胶质细胞是大脑的管家，负责清除清除神经碎片，包括斑块和缠结。当神经元开始大量死亡时，小胶质细胞和星状胶质细胞会被激活引起神经炎症。在病理状态下，激活的小胶质细胞是脑组织炎症状态的统帅，会过度吞噬神经元的树突棘，使神经元大量死亡——患者认知能力衰退的主要原因。
在阿尔茨海默病的情况下，淀粉样蛋白 β 沉积物和 Tau 缠结引起的神经元细胞死亡激活了小胶质细胞和星状胶质细胞，引起了神经炎症反应，随着神经炎症的发生，神经元死亡的数量至少是由斑块和缠结引起的死亡数量的 10 倍。
而Nature 上的这项新研究表明，一部分星形胶质细胞通过释放白细胞介素 3 (IL-3) 的分子使杀伤性小胶质细胞转化为不再消灭神经元，而是专注于清除淀粉样蛋白 β 沉积物和Tau 缠结。
在该研究中，星形胶质细胞组成性地产生 IL-3，它引发小胶质细胞的转录、形态和功能编程，赋予它们急性免疫反应程序以及聚集和清除 Aβ 和 Tau 聚集体的能力。这些变化限制了 AD 病理和认知能力下降。研究员将 IL-3 确定为星形胶质细胞 - 小胶质细胞串扰的关键介质和 AD 治疗干预的节点。
接下来，研究员进一步在小鼠模型中验证了 IL-3的作用，在小鼠模型中移除了IL-3之后，研究人员们发现小鼠产生了更大的淀粉样蛋白沉积，相比于对照组，记忆力也更差。
当往动物模型的大脑中注射IL-3之后，结果发现小胶质细胞开始聚集在淀粉样蛋白沉积附近进行清扫，淀粉样蛋白沉积减少，动物的记忆力也有所改善。
综上，上述两项结果表明，由于IL-3不仅有助于遏制了神经炎症，而且也可诱使小胶质细胞扫清Aβ 和 Tau 聚集体，IL-3 信号可能提供一个新的治疗机会来对抗神经系统疾病，比如提高大脑中IL-3 的水平。同时，IL-12 和 IFN-γ 有朝一日或可以与其他生物标志物一起测量，以预测认知正常人未来的大脑健康。
参考文献：
1.Hyun‐Sik Yang et al, Plasma IL‐12/IFN‐γ axis predicts cognitive trajectories in cognitively unimpaired older adults, Alzheimer's & Dementia (2021). DOI: 10.1002/alz.12399
2.Astrocytic interleukin-3 programs microglia and limits Alzheimer's disease, Nature (2021).