在一项新研究中，研究人员发现了一种新的致癌CircRNA，它起源于肿瘤抑制基因ARHGAP35(也称为P190-A)的外显子2和外显子3的反向剪接，被称为CircARHGAP35。研究人员观察到环状ARHGAP35和线性ARHGAP35具有相反的表达和功能。有趣的是，CircARHGAP35含有一个3867nt长的ORF，带有一个m6A修饰的起始密码子，编码一个含有四个FF结构域的截短蛋白，缺少Rho Gap结构域。

从机制上讲，CircARHGAP35蛋白通过与细胞核内的TFII-I蛋白相互作用促进癌细胞的进展。RNA结合蛋白HNRNPL促进CircARHGAP35的形成。临床上，ARHGAP35左右与癌症患者的低存活率有关。作者的发现描述了致癌CircRNA的特征，并证明了CircRNA通过产生截短蛋白在癌症中激活癌基因的新机制。

环状rna (circrna)由真核细胞类型产生的共价封闭rna组成，并在不同物种之间保守。环状rna是由一种被称为反向剪接的非典型剪接事件产生的，在这种剪接事件中，剪接供体和受体位置相互连接。最初，它们被认为是mRNA前加工或错接的副产品。

近年来，高通量rna测序(rna-seq)和生物信息学方法已经在真核生物中鉴定出数以千计的CircRNA。CircRNA的生物发生受特定的顺式作用元件和反式作用因子的调控。尽管缺乏多聚腺苷酸(PolyA)和封端，CircRNA通常定位于细胞质中。大多数CircRNA来源于已知的蛋白编码基因，由一个或多个外显子组成。相同的遗传位点既可以产生CircRNA，也可以产生线性对应的RNA。人们发现，CircRNA的表达和作用往往与其相应的线性对应的表达和作用不一致。然而，环状rna的调控和功能，以及从相同基因位点获得的线性对应的环状rna，在很大程度上仍是未知的。

CircRNAs被越来越多地认为是识别基因表达调控的额外层次的有前途的候选者。迄今为止，尽管鉴定出了大量的环状rna，但人们只对一小部分环状rna的生物学功能进行了研究，其中大多数环状rna被认为是miRNA海绵。此外，已证明CircRNAs与某些蛋白质相互作用，并作为rna结合蛋白(Rbp)的支架或诱饵。有趣的是，最近的研究发现，可翻译的CircRNA产生以前未知的蛋白质异构体。

此外，RNA修饰中最丰富的碱基N6-甲基腺苷(M6A)被认为有助于有效地启动CircRNA的蛋白质翻译。尽管如此，人类癌症中询问蛋白质编码的CircRNA的实验数据仍然很少。

描述推动癌症进展的ARHGAP35左右的综合模型

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34258149/

在这里，作者鉴定了一个致癌环状RNA，CircARHGAP35，来源于肿瘤抑制基因ARHGAP35。作者发现，在肝细胞癌(HCC)和结直肠癌(CRC)中，大约ARHGAP35和线性ARHGAP35mRNA具有相反的表达和功能。从机制上讲，CircARHGAP35包含一个大的ORF，在连接序列中有一个m6A修饰的起始密码子，并编码一个截短的蛋白，通过与细胞核中的TFII-I蛋白相互作用促进癌症的进展。作者进一步证明，CircARHGAP35的产生受RBP HNRNPL的调控。

参考文献

Y an Li et al. HNRNPL Circularizes ARHGAP35 to Produce an Oncogenic Protein. Adv Sci (Weinh). 2021 May 1;8(13):2001701.