BRCA基因（breast cancer susceptibility），即乳腺癌易感基因，是重要的抑癌基因，其编码产物在DNA修复的同源性重组（homologous recombination）机制中扮演重要角色，检测BRCA的突变在卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌等相关肿瘤的遗传风险评估、治疗选择、预后判断等方面具有重要意义。突变会导致基因组不稳定性显著增加。而变异解读是BRCA1/2基因检测中一个关键的环节 。因而本次更新进一步指导与规范了我国BRCA基因检测数据的解读和临床应用。
这份共识是在《BRCA数据解读中国专家共识》（2017版）（文章以下内容简称《BRCA解读中国共识（2017）》）基础上，对BRCA1/2基因解读等内容进行了一些细节上的优化更新，小编对这两版BRCA中国专家共识进行了比较分析，带领大家学习一下最新BRCA数据解读中国专家共识吧。
重点变动：
《BRCA解读中国共识（2021）》文章相比《BRCA解读中国共识（2017）》，从板块内容上明确指出第三部分“BRCA变异分类”是“胚系 BRCA1/2变异分类”；把原先的第四部分“BRCA变异解读”细分成了胚系和体系的数据解读“胚系 BRCA1/2变异解读”、“肿瘤 BRCA1/2变异解读”；并把2017版共识第五部分“BRCA变异解读数据库“优化为了“胚系与肿瘤 BRCA1/2变异解读的临床应用”。
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《BRCA1/2数据解读中国专家共识》 （2021版） |
《BRCA数据解读中国专家共识》 （2017版） |
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一、BRCA1/2 基因变异类型、检测区域及检测方法 |
一、BRCA基因变异类型、检测区域及检测方法 |
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二、BRCA1/2基因变异命名规则 |
二、BRCA基因变异命名规则 |
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三、胚系 BRCA1/2变异分类 |
三、 BRCA变异分类 |
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四、胚系 BRCA1/2变异解读 |
四、 BRCA变异解读 |
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五、肿瘤 BRCA1/2变异解读 |
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六、胚系与肿瘤 BRCA1/2变异解读的临床应用 |
五、 BRCA变异解读数据库 |
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七、BRCA1/2基因检测报告 |
六、BRCA检测报告 |
下面对《BRCA解读中国共识（2021）》部分更新内容进行一个简单介绍，以下《BRCA解读中国共识（2021）》章节部分细节相比《BRCA解读中国共识（2017）》有版本更新，详见原文献
胚系 BRCA1/2变异解读
目前，BRCA1/2变异解读最权威的指南或标准包括：ACMG 和美国分子病理学会（AMP）序列变异解读标准和指南（2015 版），欧 洲 分 子 基 因 诊 断 质 量 联 盟（EMQN）遗传性乳腺癌/卵巢癌分子遗传分析最佳实践指南（2008 版）和 ENIGMA BRCA1/2 基因变异分类标准（从2015版更新至 2017 版）。
在 ENIGMA 的分类标准里，根据已知的对功能域的认知，总结了 BRCA1/2的功能域以及可能恢复 BRCA1/2 基因功能的自然存在的 框 内 RNA 异 构 体（naturally occurring in‐frameRNA isoforms，表 1）。
表 1 考虑为意义未明的 BRCA1和 BRCA2外显子交界区域变异
注：除非另有证据，上述位点的变异应考虑为 3类（意义未明），这些变异可以产生自发框内 BRCA1/2 RNA 异构体，后者可能恢复BRCA1/2基因功能
有专家工作组对2015 版 ACMG/AMP 标 准 进 行 了 细 化 ，形 成 了Sherloc 变异分类方法。Sherloc变异分类方法承袭了 ACMG指南的 5级分类，同时以更细致的证据赋分代替了证据等级，对各项证据能否叠加做了更为详尽的规范，以求提高解读结果的一致性。
肿瘤 BRCA1/2变异解读
胚系变异的解读重点关注该变异对于某种遗传疾病的致病性，而肿瘤变异的解读关注该变异对临床实践的影响，如对某种靶向药物敏感性的预测、对疾病的诊断或预后判断的价值等。因此相对胚系变异而言，肿瘤变异的解读更为复杂，尚未形成一个被普遍认可的分类标准。目前国际上有多个机构推出了以临床意义解读为核心的肿瘤变异解读的指南，如 2017 年由临床医师和癌症生物学专家组推出的 OncoKB，AMP 和美国临床肿瘤学会（ASCO）、美国病理学家学会（CAP）联合发布的肿瘤组织变异解读和报告标准与指南等。在2017 年 AMP/ASCO/CAP 联合发布的肿瘤体细胞变异解读和报告标准与指南里:
将肿瘤中体细胞变异的证据级别分为 A、B、C、D 4 个等级。
A 类证据为美国 FDA 批准用于某种特定肿瘤治疗靶向药物的生物标志物，或来自临床诊疗指南中对某特定肿瘤作为治疗、诊断或预后的生物标志物；
B 类证据为在较大规模的临床研究证实且取得该领域专家共识的生物标志物；
C 类证据为在其他癌种中获得FDA或专业机构批准的生物标志物，已作为临床试验的筛选入组标准，或基于多个小型研究具有诊断或预后意义；
D类证据为临床前研究表明可能有治疗指导意义，或在小规模研究、未达成共识的多个病例报道中表明该突变具有指导诊断和预后判断的意义。
在此基础上，进一步将肿瘤的变异按照其临床意义分为 4个层级。
Ⅰ级：临床意义明确的变异（A 类或 B 类证据）；
Ⅱ级：具有潜在临床意义的变异（C 类或 D 类证据）；
Ⅲ级：临床意义未明的变异；
Ⅳ级：良性或可能良性的变异。
总而言之，现有的肿瘤变异解读指南大都围绕基因‐变异‐功能‐疾病‐用药这一线索，按照其中每一项的证据等级对变异进行分类，并由此形成知识库，方便从业人员进行检索。不同组织机构形成的知识库在基因的覆盖、变异的命名、用药推荐以及证据的罗列方面均有差异，因此在进行肿瘤变异解读时，最好整合多个数据库的检索结果，对于重要的变异，可考虑追溯原始文献证据，以使解读尽可能精确，最大限度地支持临床决策。
对于肿瘤 BRCA1/2基因变异，我们建议在前述BRCA1/2基因变异致病性分类的基础上，结合目前国内外的批准情况及临床诊疗指南共识推荐，将肿瘤 BRCA1/2变异根据临床意义分为 4个层级。
Ⅰ级：临床意义明确的变异，来自国内外权威机构批准或临床诊疗指南共识推荐可作为治疗、诊断或预后的生物标志物，如乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌中的致病性/可能致病性 BRCA1/2 变异；
Ⅱ级：具有潜在临床意义的变异，如其他癌种中的致病性/可能致病性 BRCA1/2变异；
Ⅲ级：临床意义未明的 BRCA1/2 变异；
Ⅳ级：良性或可能良性的BRCA1/2变异。
需要注意的是，随着肿瘤生物学的快速进展，BRCA1/2 变异对于治疗、诊断、预后的临床意义也在不断的更新，这必然会影响到肿瘤 BRCA1/2变异的临床意义评级。另外，与表皮生长因子受体（EGFR）、BRAF 等癌基因变异相比较，BRCA1/2 基因不存在突变热点，BRCA1/2 基因特定区域/位点/类型的变异与用药关联的证据需要更多数据的积累。
胚系与肿瘤 BRCA1/2变异解读
的临床应用
胚系检测一般使用血液、唾液、口腔拭子等样本，目前以血液（白细胞）样本为主，检测到的BRCA1/2 变异为胚系变异。肿瘤检测一般使用手术或穿刺获得的肿瘤组织样本，肿瘤样本中检测到的 BRCA1/2变异既可能是胚系变异，也可能为体细胞变异。
在临床实践中，如果仅送检肿瘤组织样本，推荐按照肿瘤 BRCA1/2 变异解读原则进行解读；如果仅送检血液样本，推荐按照胚系 BRCA1/2变异解读原则进行解读；如果送检的是肿瘤和血液配对样本，那么需要首先明确检测到的变异是胚系变异还是体细胞变异，对于确认为胚系变异的，按照胚系 BRCA1/2变异解读原则进行解读，对于确认为体细胞变异的，按照肿瘤 BRCA1/2变异解读原则进行解读。
需要特别指出的是，在临床实践中，胚系与肿瘤 BRCA1/2变异分类/分级并不是相互独立的，需要联合应用。卵巢癌等肿瘤患者中检出的致病性/可能致病性胚系 BRCA1/2变异对于肿瘤的治疗与预后有非常重要的临床意义，在按照胚系BRCA1/2 变异解读原则进行分类后，对于致病性/可能致病性变异也可进一步解读其在所罹患肿瘤中的临床意义；而肿瘤中检出的体细胞 BRCA1/2变异，在根据肿瘤 BRCA1/2变异解读规则进行临床意义分级之前，需要参考胚系 BRCA1/2变异致病性分类，只有致病性/可能致病性变异才能被归为Ⅰ级（乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌）或Ⅱ级（其他癌种）。
参考文献：
1. 中华医学会病理学分会, 国家病理质控中心. BRCA1/2数据解读中国专家共识（2021版） [J] . 中华病理学杂志, 2021, 50(6) : 565-571. DOI: 10.3760/cma.j.cn112151-20201027-00809.
2. BRCA数据解读中国专家共识编写组. BRCA数据解读中国专家共识[J]. 中华病理学杂志, 2017(5). DOI：10.3760/cma.j.issn.0529-5807.2017.05.002