基因与机制
PPD为常染色体隐性遗传性疾病，由编码Wnt1诱导信号通路蛋白3（WISP-3）的CCN6基因（以前称为WISP3）纯合或复合杂合突变导致。WISP-3是结缔组织生长因子CCN家族的成员，CCN家族由六种基质细胞蛋白组成，CCN1-6在血管生成、伤口愈合和炎症等关键病理生理过程中扮演重要角色。它们在许多细胞过程中发挥着重要作用，包括细胞增殖、粘附、迁移和分化，以及细胞外基质分化的调节[4]。迄今为止，CCN家族成员中只有CCN6被报道明确与孟德尔遗传病有关。许多研究表明，CCN1、CCN2、CCN3 和 CCN4四种蛋白可能与类风湿性关节炎（RA）和骨关节炎（OA）相关，而这些疾病与CCN5 和 CCN6相关的证据较少[4]。
CCN家族在RA和OA疾病中的作用图示[4]
目前，对于CCN6基因突变导致PPD的机制尚不明确，但WISP-3蛋白参与软骨形成和软骨骨发育信号通路，对骨骼生长、维持软骨内稳态具有重要的作用。研究发现，WISP-3通过激活SOX9转录因子来调节II型胶原蛋白和蛋白聚糖的表达并通过抑制细胞增殖和促进软骨细胞前体细胞分化在软骨内稳态中发挥重要作用。研究发现，PPD患者的软骨细胞中WISP-3的表达显著降低。WISP-3表达水平极低的突变体关节软骨细胞显示增殖率增加、细胞活力增加、凋亡减少，表明它们处于不成熟和过度增殖状态，致使PPD患者干骺端增大[5-7]。
患者管理
PPD患者仅表现出骨骼异常，尚未发现颅面或认知异常等。PPD虽不影响患者寿命但严重影响患者的生活质量。目前PPD尚无特异性治疗药物，主要采取对症治疗和支持治疗。关节疼痛可用非甾体抗炎药缓解，后期骨关节炎引起的严重关节疼痛通过关节置换术治疗。关节僵硬可以通过物理治疗、康复训练和助行器进行管理。PPD早期诊断，可避免不必要的过度治疗，早期进行对症支持治疗。
案例分享
受检者：男 5岁4个月
临床表现：骨代谢异常，身高增长缓慢，步态不稳，蹒跚步态，指短， 指关节膨大，双手不能伸直，双膝关节伸直受限。晚发脊柱骨骺发育不良？假性类风湿？
检测项目：全外V6
检测结果：
（未报道变异位点信息不便详细公布，特以“**”隐去核心信息）
家系验证：
受检者chr6-112382**5存在杂合变异
受检者之父chr6-112382**5无变异
受检者之母chr6-112382**5存在杂合变异
受检者chr6-112382281存在杂合变异
受检者之父chr6-112382281存在杂合变异
受检者之母chr6-112382281无变异
报告解读：
CCN6基因与进行性假性类风湿性发育不良相关为AR遗传，患者在该基因上检测到两处变异位点，家系验证分别来源于父母，提示复合杂合，符合遗传规律。c.2**1delC（p.L9**Sfs*14）变异HGMDpro数据库未见报道，ACMG致病性评级为Pathogenic（PVS1+PM2_supporting+PM3）；c.136C>T（p.Q46*）变异HGMDpro数据库已有报道（PubMed_ID:19064006；25738435），ACMG致病性评级为Pathogenic（PVS1+PM2_supporting+PM3_Strong）.
结论：
CCN6基因c.2**1delC（p.L9**Sfs*14）和c.136C>T（p.Q46*）复合杂合变异被认为是受检者的致病原因。
参考文献：
[1] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK327267/
[2] 茅幼英，周纬，金燕樑，等. 进行性假性类风湿性发育不良症5例临床和新型WISP3基因突变分析[J]. 临床儿科杂志，2018，36(7):537-539.
[3] 胡伟伟，章振林. 进行性假性类风湿样骨发育不良四个家系WISP3基因突变筛查[J]. 中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志，2018，11(3):224-232.
[4] MacDonald IJ, Huang CC, Liu SC, et al. Targeting CCN Proteins in Rheumatoid Arthritis and Osteoarthritis. Int J Mol Sci, 2021 Apr 21; 22(9): 4340.
[5] Sen M, Cheng YH, Goldring MB, et al. WISP3-dependent regulation of type II collagen and aggrecan production in chondrocytes. Arthritis Rheum, 2004 Feb;50(2):488-97.
[6] Wang M, Man XF, Liu YQ, et al. Dysfunction of collagen synthesis and secretion in chondrocytes induced by wisp3 mutation. Int J Endocrinol, 2013;2013:679763.
[7] Zhou HD, Bu YH, Peng YQ, et al. Cellular and molecular responses in progressive pseudorheumatoid dysplasia articular cartilage associated with compound heterozygous WISP3 gene mutation. J Mol Med (Berl)，2007 Sep;85(9):985-96