Gandara博士是加州大学戴维斯分校综合癌症中心胸部肿瘤学项目负责人，血液肿瘤科名誉教授。此前他曾担任美国国家癌症研究所（NCI）II 期早期临床研究副主任和首席研究员，领导一个跨学科团队开发新的抗癌药物。此外，他还领导了西南肿瘤学组 （SWOG）的多专业团队，从事与改善肺癌治疗和开发治疗效果预测生物标志物相关的研究。
Gandara博士，液体活检领域的大咖。2018年8月7日，以第一作者的身份在《Nature Medicine》杂志上发表了首个bTMB（血液TMB）验证性文章，证实了bTMB对于免疫检查点抑制剂疗效预测的有效性，相较于组织检测，血检更低创、可重复性更强。3
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如何将MRD检测纳入肺癌临床实践？
2021年第22届国际肺癌大会期间（ILCC，7月29-31日），Gandara博士就如何将微小残留病 （MRD）检测纳入肺癌临床实践发表了自己的观点。
▲ 医学博士David R. Gandara
Gandara博士认为，当谈到技术进步时，包括ctDNA，重要的是要考虑到技术在进入标准临床护理之前的研究阶段。然而，在肿瘤学中，新技术往往处于过渡状态的时间段可能从1年到几年不等，MRD目前正处于这一过渡时期，可能需要一项大型随机临床试验的结果，进而帮助MRD检测过渡到标准临床护理中。例如MERMAID-1（NCT04385368）3 期：在完整手术切除后的II~III期NSCLC中检查度伐利尤单抗（durvalumab）/安慰剂+化疗治疗，首要研究终点是MRD+患者的PFS；4 MERMAID-2（NCT04642469）3 期：在完整手术切除后的II~III期MRD+的NSCLC，术后辅助治疗分别给予度伐利尤单抗（durvalumab）或安慰剂，首要研究终点是PD-L1≥1%患者的PFS。5,6
尽管早期 NSCLC 患者以治愈为目的进行治疗，但复发仍然是一个挑战。肺癌术后的微小残留病理（MRD）与肿瘤复发密切相关，既往的影像学随访方式已达瓶颈，如果将基于液体活检的足够灵敏度和特异性的ctDNA-MRD纳入早期治疗中，则有望更早更准的筛选出术后复发高危患者，提高早期肺癌术后的生存期。
01 MRD，预测还是预后？
2017年发表在《Cancer Discovery》上的一项研究表明，通过ctDNA分析可以识别早期局部肺癌患者的治疗后MRD，并且比当时的影像学标准更早识别（较影像学发现疾病复发平均提前约5.2月）。7 研究结果表明，通过癌症个体化深度测序（CAPP-seq）分析评估，94%的患者在第一个治疗后血液样本中具有可检测的ctDNA。这在某种程度上确定了MRD是与预后相关的。
2017年发表在《Nature》杂志上的另一项TRACERx研究结果表明，系统发育的ctDNA-MRD分析可以预测疾病的复发（当时该技术在MRD环境的普遍应用方面受到限制），较影像学发现疾病复发平均提前约70天（10~346天）。8 更加确定了MRD是与预后相关的。
现在，随着辅助治疗中进行的研究，如3期ADAURA （NCT02511106） 和 IMpower010（NCT02486718）试验中出现的积极数据，带来的问题仍然是，MRD是否会预测哪些患者应该接受辅助治疗，哪些患者是有效的手术后治愈，这仍然是个需要解决的问题。
由此，根据迄今已发表的数据，我们不难发现：ctDNA-MRD是一种可靠的预后生物标志物，但缺乏支持ctDNA-MRD作为一种预测生物标志物的数据，仍需大规模的前瞻性临床试验数据以帮助MRD检测过渡到标准临床实践中。
02 权威数据和正在进行的研究工作
Gandara博士说，研究正在进行中，目的是解决ctDNA-MRD评估在辅助治疗中是否有用的问题。
例如正在进行的MERMAID-1（NCT04385368）3 期临床试验正在评估完整手术切除后的II~III期NSCLC患者的MRD与PFS情况。4 完整手术切除后的II~III期NSCLC患者将接受血浆采集以进行MRD状态的检测（MRD状态将通过血浆样本的ctDNA分析来确定，在手术后3-4周收集，并基于由患者切除的肿瘤组织的全外显子组测序分析创建个性化的MRD panel（由≤50个肿瘤特异性DNA变体组成），即使用的是ArcherDX的PCM），然后，将患者按1：1的比例随机接受度伐利尤单抗（durvalumab）/安慰剂+化疗治疗，首要研究终点是MRD+患者的PFS，MRD状态做为分层因素。
此外，MERMAID-2（NCT04642469）3 期临床试验最近已开始招募接受治愈性治疗的MRD+的II~III期NSCLC患者。5,6 该研究正在评估度伐利尤单抗（durvalumab）与安慰剂对MRD阳性疾病患者的疗效，MRD阴性患者将接受长达96周（2年）的监测，而不是度伐利尤单抗（durvalumab）或安慰剂，首要研究终点是PD-L1≥1%患者的PFS。
所以，目前正在开展的两项全球性前瞻性临床研究（MERMAID-1与MERMAID-2）将会帮助我们回答ctDNA-MRD是否可以指导围术期辅助治疗的问题，耐心等待数据结果。
ctDNA-MRD是一种新的临床检测技术，需要前瞻性及随机性的临床试验来支持其过渡到临床实践中的常规使用，这一过渡状态可能从1年到几年不等。相信随着更多临床数据的出现，ctDNA-MRD的检测可能会更好的预测复发风险并尽早地进行干预并为个体癌症患者量身定制最佳治疗方案。
参考资料：
1.https://www.onclive.com/view/4-novel-drug-classes-demonstrate-early-promise-for-egfr-mutated-nsclc
2. https://www.isliquidbiopsy.org/about
3. Gandara David R., Paul Sarah M., Kowanetz Marcin., Schleifman Erica., Zou Wei., Li Yan., Rittmeyer Achim., Fehrenbacher Louis., Otto Geoff., Malboeuf Christine., Lieber Daniel S., Lipson Doron., Silterra Jacob., Amler Lukas., Riehl Todd., Cummings Craig A., Hegde Priti S., Sandler Alan., Ballinger Marcus., Fabrizio David., Mok Tony., Shames David S.(2018). Blood-based tumor mutational burden as a predictor of clinical benefit in non-small-cell lung cancer patients treated with atezolizumab. Nat Med, 24(9), 1441-1448.
4.Peters S, Spigel D, Ahn M, et al. MERMAID-1: a phase III study of adjuvant durvalumab plus chemotherapy in resected NSCLC patients with MRD+ post-surgery. J Thorac Oncol. 2021;16(3):S258-S259.
5.Phase III study to determine efficacy of durvalumab in stage II-III non-small cell lung cancer (NSCLC) after curative intent therapy. ClinicalTrials.gov. Updated July 15, 2021. Accessed July 29, 2021.
6.https://oncologypro.esmo.org/meeting-resources/european-lung-cancer-virtual-congress-2021/mermaid-2-phase-3-study-of-durvalumab-in-patients-with-resected-stage-ii-iii-nsclc-who-become-mrd-after-curative-intent-therapy
7.Chaudhuri AA, Chabon JJ, Lovejoy AF, et al. Early detection of molecular residual disease in localized lung cancer by circulating tumor DNA profiling. Cancer Discov. 2017;7(12):1394-1403.
8.Abbosh C, Birkbak NJ, Wilson GA, et al. Phylogenetic ctDNA analysis depicts early-stage lung cancer