NF是一种由基因突变导致的、影响神经及皮肤系统为主的多系统遗传性肿瘤易感性疾病，主要表现为全身多发的神经系统肿瘤。NF1最为常见，占所有NF的90%，通常在儿童期确诊。其肿瘤主要长在皮肤、皮下等，典型症状是6个以上牛奶咖啡斑。
首次在国际上命名一种遗传性皮肤病（PLACK综合征）。代表性成果包括在国际上首先确定常染色体显性IFAP、遗传性大疱性表皮松解症、Olmsted综合征、PLACK综合征、外胚叶发育不良、进行性对称性红斑角化症、Bothnia掌跖角化症等八种疾病的致病基因及发病机理。
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专家点评
问
该病例的诊断要点有哪些？
答
该病例是典型的以皮肤症状为首发表现，最终确诊为1型神经纤维瘤病的病例。尽管1型神经纤维瘤病有明确的诊断标准，但是在儿童期，多数患儿通常只能符合其中一条标准，即多发牛奶咖啡斑。该病例除了多发牛奶咖啡斑之外，还有其他特征性皮肤表现，即多发贫血痣，这在神经纤维瘤病的诊断标准中并没有列入。但是通过临床经验，认为这两者同时出现，高度提示可能是1型神经纤维瘤病，最终通过基因检测确诊，从而达到早诊断、早监测、早治疗，改善患者的临床预后。
问
以皮肤为首发临床表现的NF1常见吗？发病有什么特点？
答
实际上，超过95%的NF1患者是以皮肤症状为首发表现，所以皮肤科医生应该是诊断神经纤维瘤病的第一站。
不过，牛奶咖啡斑是NF1的最早表现，但由于高达30%的正常人也可以有牛奶咖啡斑，所以多数患儿家长会认为这是很常见的胎记，从而导致NF1经常无法得到早期重视和确诊。实际上，如果牛奶咖啡斑数量过多，或者牛奶咖啡斑合并一些特征性皮肤表现，比如这例患者出现的多发贫血痣，或者多发幼年性黄色肉芽肿，则提示患儿的牛奶咖啡斑可能不是正常的胎记，而是NF1的早期表现。这种情况就需要尽早就诊，明确诊断。
问
该患儿的NF1相关基因出现了一种新的杂合无义变异，是否和父母无关？多大程度上具有遗传性？
答
该患儿的NF1基因突变是自发突变，也叫做新发突变，指的是父母不存在该基因突变但是患儿产生了一个新的基因突变位点。NF1的患者中，大概有一半都是这种新发突变导致的，因此可以没有家族史。值得注意的是，这种NF1新发突变，是可以通过患儿遗传给她的孩子的，遗传的概率是50%。
问
随着病情进展，患儿可能面临哪些健康问题？日后有哪些注意事项？
答
神经纤维瘤病是一种多系统的疾病，后期患儿需要严格监测生长发育、骨骼发育、神经系统症状、眼部症状、血液系统、皮肤症状及内分泌症状，成年后还要进行各种常见恶性肿瘤的监测，因为NF1患儿的多种恶性肿瘤发生率要高于正常人数倍甚至数十倍。
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病例详情
患儿女，3岁，出生后即出现多发色素减退病变。
查体：
其躯干、颈部可见约20个苍白斑疹（macules）及斑块（patches）。摩擦后皮损表现为有限的血管形成，这是贫血痣（一种先天局限性色素减退斑）的特征性表现。患儿的躯干和颈部还有约30个边界清楚（直径0.2cm~1cm）的牛奶咖啡斑（如下图所示）。
▲ 3岁女童背部多处贫血痣及牛奶咖啡斑（图片来源：参考资料[1]）
辅助检查：NF1基因分子检测显示c.4537C>T为杂合无义变异（p.R1513 *）。
无义突变（nonsense variation）是基因突变的类型之一，指由于单个碱基的替换引起出现了终止密码子，从而提前终止了多肽链的合成，产生的蛋白大都失去了活性或丧失了正常的功能。
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诊断
诊断1：1型神经纤维瘤病（NF1）
根据美国医学遗传学和基因组学联合学院和分子病理学协会（American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology）的诊断标准，c.4537C>T（p.R1513*）的杂合无义变异是NF1的特异性病症。这种常染色体显性遗传性疾病是与多发牛奶咖啡斑相关的最常见综合征。
根据美国国立卫生研究院（NIH）此前的临床诊断标准，诊断NF1须满足以下至少两个特征：
≥6个牛奶咖啡斑，
皮褶雀斑（skinfold freckling），
≥2个神经纤维瘤（neurofibromas），
视神经胶质瘤，
≥2个Lisch结节（典型的虹膜错构瘤），
典型骨病变和有NF1遗传史（直系亲属）。
然而，预计更新的NF1诊断标准将以致病性NF1基因变异作为单独标准。如果疑似NF1，可转诊进行NF1基因检测（敏感性>95%）以及专家评估眼睛、神经系统、心血管系统、内分泌系统或骨骼等并发症。患者易患良性和恶性肿瘤。
在无阳性家族史和其他后期临床表现的情况下（如在5岁左右出现皮褶雀斑、在儿童后期发生Lisch结节和皮肤神经纤维瘤等），临床诊断较困难。
诊断2：牛奶咖啡斑（CALMs）
孤立牛奶咖啡斑是健康儿童常见的胎记。然而，存在超过6个牛奶咖啡斑表明可能有遗传性疾病，最常见的是NF1；不太常见的遗传性疾病，包括Legius综合征、Noonan综合征、LEOPARD综合征（Noonan综合征伴多发雀斑样痣）、斑驳病（piebaldism）和家族性进行性色素沉着。
皮肤色素沉着斑或斑片（patches）也可为早期斑痣（naevus spilus）、Becker黑变病、先天性黑色素细胞痣。在该患者中，病变的数量、颜色和形态表明为牛奶咖啡斑。
诊断3：贫血痣（naevus anaemicus）
贫血痣是由于真皮浅层血管永久性收缩引起的先天性皮肤色素减退。表现为摩擦或加温后血管形成有限的苍白斑疹和斑片。它与遗传综合征有关，包括NF1、结节性硬化症和色素性血管超声乳化瘤病（phacomatosis pigmentovascularis）。它可以是一种独立的皮肤病变，不伴有其他全身表现。
虽然独立的贫血痣病变常在健康人中发现，但一项前瞻性病例对照研究报道了NF1患者中多发贫血痣的患病率约为50%，在其他遗传性皮肤病中似乎不存在。因此，作为一个与众不同的特征，贫血痣可有助于牛奶咖啡斑患儿NF1的早期诊断。
在多发牛奶咖啡斑患者中，多发贫血痣可能是NF1的早期临床体征。
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治疗及随访
患者父母自述无相关家族史，对家长进行了检测，证实了其女儿体内存在新的杂合无义变异。
由于未发现涉及眼睛、神经系统、心血管系统、内分泌系统或骨骼的并发症的证据。患者不需要任何治疗，但需要每月定期随访。随访至第2年（5岁），患儿发生了双侧腋窝和腹股沟区域的雀斑（bilateral freckling），进一步证实了NF1诊断。目前仍在对患者继续监测中。