临床试验
FDA此次加速批准是基于EXKIVITY的1/2期试验结果，该试验是一项国际、非随机、开放标签、多队列临床试验（NCT02716116），共入组114名先前含铂化疗（铂类化疗期间或之后疾病进展）的EGFR ex20ins突变局部晚期或转移性NSCLC患者，患者每天口服mobocertinib 160mg，直到疾病进展或出现不可接受的毒性。
主要疗效终点是盲法独立审查委员会（BICR）根据RECIST 1.1确定的总缓解率（ORR）和缓解持续时间（DoR）。ORR为 28%（95% CI: 20%，37%），DoR为 17.5个月(95% CI: 7.4, 20.3)，59%患者的缓解持续时间（DOR）超过6个月。
最常见的不良反应 (>20%) 是腹泻、皮疹、恶心、口腔炎、呕吐、食欲下降、甲沟炎、疲劳、皮肤干燥和肌肉骨骼疼痛。
02
伴随诊断
EXKIVITY的1/2期试验的有效人群中，EGFR ex20ins突变状态是通过组织（87%）、血浆（5%）或其他样本（如胸水，8%）的前瞻性局部检测来确定的。在114名EGFR ex20ins突变的患者中，70%患者的组织样本采用 Life Technologies 公司的Oncomine Dx Target Test （ODxTT，23基因DNA+RNA检测panel）进行回顾性检测：75%的患者在组织标本中发现了EGFR ex20ins突变，14%的患者在组织标本中没有发现EGFR ex20ins突变，11%的患者未产生报告结果。
基于此，FDA批准Life Technologies公司的组织活检产品Oncomine Dx Target Test 作为mobocertinib的伴随诊断，以鉴定符合mobocertinib治疗的EGFR ex20ins突变NSCLC患者。
Oncomine Dx Target Test是一款肿瘤NGS检测产品（ODxTT，23基因DNA+RNA检测panel），最初于2017年首次被FDA批准用于伴随诊断。现在它已被FDA批准用于五种非小细胞肺癌（NSCLC）靶向药物/方案（达拉非尼+曲美替尼，克唑替尼，吉非替尼，pralsetinib，mobocertinib）和一种胆管癌（CCA）靶向药物（ ivosidenib）的伴随诊断。该产品目前还在超过15个国家/地区获得批准，包括美国、欧洲各国、日本、韩国和中东。
03
EGFR ex20ins突变首选NGS检测
EGFR ex20ins突变罕见，NSCLC中发生率1~3%。
如果发生漏检，对患者和药企来说都是重大“损失”。
所以，如何更准确的鉴定这部分罕见突变患者，将显得尤为重要。
此前研究人员评估了RT-PCR方法和NGS方法在美国NSCLC患者中全面鉴定EGFR ex20ins突变的能力，为此，分析了两个真实世界的数据【RWD】，即AACR项目肿瘤形成基因组学证据信息交换（GENIE）数据库和FoundationInsights数据库。
RT-PCR的商业化检测试剂盒为therascreen 和cobas。
两个数据库的结果分别表明：RT-PCR方法遗漏了大约一半（50%）的NGS识别的EGFR ex20ins突变的患者，根据NGS检测，发现有40-102种独特（各种各样）的ex20ins突变形式。
总的来说，EGFR ex20ins突变在分子上具有异质性，NGS方法已鉴定出100种以上的变异形式，PCR方法会漏检50%左右。如果NSCLC患者想进行EGFR ex20ins突变的检测，建议行NGS方法的检测，组织、血液或胸水均可，因为FDA批准的两个EGFR ex20ins突变靶向药物的伴随诊断分别就是基于血液（G360 CDx，检测55基因）和组织（Oncomine Dx Target Test，检测23基因）的NGS检测，临床入组的时候还用到了胸水样本。
参考资料：
1.Riess JW, Gandara DR, Frampton GM, Madison R, Peled N, Bufill JA, Dy GK, Ou SI, Stephens PJ, McPherson JD, Lara PN Jr, Burich RA, Ross JS, Miller VA, Ali SM, Mack PC, Schrock AB. Diverse EGFR Exon 20 Insertions and Co-Occurring Molecular Alterations Identified by Comprehensive Genomic Profiling of NSCLC. J Thorac Oncol. 2018 Oct;13(10):1560-1568.
2.Fang, W., Huang, Y., Hong, S. et al. EGFR exon 20 insertion mutations and response to osimertinib in non-small-cell lung cancer. BMC Cancer 19, 595 (2019).
3.https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-targeted-therapy-subset-non-small-cell-lung-cancer
4.https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-accelerated-approval-mobocertinib-metastatic-non-small-cell-lung-cancer-egfr-exon-20
5.Bauml JM et al., Underdiagnosis of EGFR exon 20 insertion mutation variants: estimates from NGS-based real-world datasets. WCLCL 2020, FP07.12