论文通讯作者、弗吉尼亚大学文理学院的Eyleen O'Rourke说，“我们知道有数百个基因变体更有可能出现在患有肥胖和其他疾病的人身上。但‘更有可能出现’并不意味着会导致疾病。这种不确定性是利用群体基因组学的力量来确定治疗或治愈肥胖的靶标的一个主要障碍。为了克服这一障碍，我们开发了一种自动化管道，同时测试数百个基因在肥胖中的因果作用。我们的第一轮实验发现了十几个导致肥胖的基因和三个预防肥胖的基因。我们预计，我们的方法和我们发现的新基因将加速治疗方法的开发，以减少肥胖的负担。”

肥胖和我们的基因

这项新的研究有助于阐明肥胖、饮食和我们的DNA之间的复杂相互作用。

肥胖已经成为一种流行病，在很大程度上是由充满糖和高果糖玉米糖浆的高卡路里饮食所驱动。越来越多的久坐不动的生活方式也起了很大作用。但是我们的基因也起着重要的作用，它们调节脂肪的储存，并影响我们的身体如何将食物作为燃料进行燃烧。如果科学家们能够确定将过量食物转化为脂肪的基因，他们就可以寻求用药物使其失活，从而使过量饮食与肥胖脱钩。

基因组学家已经确定了数百个与肥胖有关的基因--这意味着这些基因在肥胖的人中比在健康体重的人中更普遍或更不普遍。挑战在于确定哪些基因通过直接促进或帮助防止体重增加而发挥因果作用。

为了进行区分，O'Rourke和她的团队寻求了秀丽隐杆线虫的帮助。这种微小的线虫喜欢生活在腐烂的植被中，并喜欢以微生物为食。然而，它们和我们有超过70%的基因相同，和人类一样，如果它们摄入过多的糖，就会变得肥胖。

人类肥胖GWAS位点是线虫致病基因。图片来自PLoS Genetics, 2021, doi:10.1371/journal.pgen.1009736。

这种线虫对科学产生了巨大的好处。它们已经被用来阐明常见的药物，包括抗抑郁药百忧解（Prozac）和稳定血糖的二甲双胍，是如何发挥作用的。更令人印象深刻的是，在过去的20年里，授予的三项诺贝尔奖都是因为发现了最初在线虫身上观察到的细胞过程，但后来发现这些过程对癌症和神经退行性变等疾病至关重要。它们也是开发基于RNA技术的治疗方法的基础。

在这项新的研究中，O'Rourke和她的合作者使用线虫来筛选293个与人类肥胖有关的基因，目的是确定哪些基因实际上是导致或预防肥胖的。他们通过开发一种肥胖的线虫模型，给一些线虫喂食常规饮食，给另一些线虫喂食高果糖饮食来实现这一目标。

这种肥胖模型，加上自动化和监督机器学习辅助测试，使他们能够确定14个导致肥胖的基因和3个有助预防肥胖的基因。引人注目的是，他们发现阻断这三个基因的作用会使它们活得更久，并具有更好的神经-运动功能。这正是药物开发者希望从抗肥胖药物中获得的好处。

当然，还有更多研究工作要做。但是，这些作者说，这些指标是令人鼓舞的。例如，在实验室小鼠中阻断其中一个基因的作用可以防止体重增加，改善胰岛素敏感性并降低血糖水平。他们说，这些结果（加上所研究的基因被选中是因为它们与人类的肥胖有关）预示着这些发现在人身上也会成立。

O'Rourke说，“迫切需要抗肥胖疗法来减少患者和医疗系统的肥胖负担。我们将人类基因组学与模型动物的因果关系测试结合起来，有望产生更有可能在临床试验中取得成功的抗肥胖靶标，因为它们预计会提高疗效并减少副作用。”

参考资料：
Wenfan Ke et al. Genes in human obesity loci are causal obesity genes in C. elegans. PLoS Genetics, 2021, doi:10.1371/journal.pgen.1009736.