为了解靶向基因测序的新生儿筛查及临床应用的最新进展，我们特别邀请到首都医科大学附属北京儿童医院副院长李巍教授对此进行专业解读。作为长期从事遗传病诊断、遗传咨询和产前诊断工作的专家，李教授就儿科遗传病最新研究进展和诊断策略、基因靶向测序的新生儿筛查与临床应用情况、基因检测如何惠及大众，以及对目前中国新筛现状的思考展开了分享与讨论。
目前北京儿童医院这一层级医院的罕见病中心，收治的都是一些疑难罕见的罕见病患者。罕见病绝大多数都是遗传病，因为大家习惯用罕见病这个名词，所以我们也是按此设立罕见病中心。该中心的设置实际上还是为了满足临床需求。临床遗传学作为一个学科，拥有自己的门诊及病房。但他和其他临床学科的主要区别是需要实验室的支持。首先是基于临床需求，进而三位一体能成立这个学科。
就临床需求而言，若我们的罕见病患者没有专门的罕见病中心的话，这些病人会分布在各个科室，不利于患儿的诊治。罕见病中心可以针对患有疑难罕见病的患者集合各个学科的专家。在每周三的下午有专门的MDT罕见病的门诊。患儿不论是门诊还是病房发起的要求都可以接受MDT的会诊。根据患者的临床表现，前期病史情况，针对性召集专科科室专家进行会诊。会诊后，若门诊的病人需要收治住院，就会根据会诊情况收到专科病房。比如表现以心脏为主，会收治入心脏科。比较重症患者，我院设立一个罕见病病房专区。对于罕见病患者最首要的工作解决患者的诊断问题。正如前面所提到的，罕见病的主要发病原因和遗传相关，也就是基因的突变。
基于此，若患者没有做基因检测，我们需要进一步完善。在有一定的初诊情况下，我们要确定是否再进一步完善一些基因检测，或者其他影像学的一些检查，进而为患者明确诊断，以上就是我们中心主要的诊治流程。我们中心也确实减少了很多患者的一些就诊问题，包括需要不断挂不同科室的专家号，这样就可以一次解决。所以这是一个非常好的机制。目前，来我院就诊住院的患者百分之六七十都是全国各地来的疑难罕见病患者，他既往也做过一些检查，来我院需要进一步的多学科会诊和确诊，确实帮助了患者解决部分问题。
您对儿科遗传病领域有非常深的研究，您能给我们介绍下儿科遗传病诊断领域，目前最新的研究进展和诊断策略，目前还存在哪些亟待解决的问题？
就进展而言，我认为近些年最大的进展就是基因测序技术，同时我新的致病基因们现在有一个很大的数据库，就叫人类孟德尔遗传数据库。这个数据库收录9000多种罕见病，其中有大概不到7000种，已经明确了具体和哪些基因突变有关系。
现在一方面来讲，也就是从研究的角度来讲，还要进一步明确那些没有找到原因的遗传病的致病基因。可以通过高通量测序技术，对病人整个的基因组做全方位的扫描，从而快速锁定这个基因。但是即便如此，还有一些罕见病没有明确基因，这些还有待于进一步研究。另一方面，对于已知致病基因的疾病可以直接进行诊断。从而我们进行全基因组筛查，这个基因测序就达到两个目的，一是对于已经知道致病基因的，我们如果能够在患者身上确认，做诊断，另一个对于未知基因情况的，我们收集到患者的遗传信息，再做进一步的分析，看看是否能明确这个病人的情况，发现新的致病基因，找到新的机制，然后就是做快速的诊断。
最近，您和几家医院联合在《Journal of Genetics and Genomics》上发表了一篇—基于基因靶向测序的新生儿筛查与临床应用的研究，请您简要介绍一下这项目研究的主要内容，采用的方法，研究的目的和意义？与传统检测技术相比，高通量测序技术的优势有哪些？
我们大概六年前（2015年）启动本项目，该项目是一个全国多中心研究。我们开展这个项目实际上就是想解决一个问题，通过高通量测序的方法，从基因的水平进行新生儿筛查。目前在罕见病这个领域，有很多人就此观念进行讨论，但未达成共识。为此，我们就想开展多中心研究，来探究此方案的可行性。本项目当时组织全国八家医院（主要是妇幼保健院）医院分布也比较均匀（东南西北中），大概收集总的样本量就是一万一千多例，这样设计也有一定的地区的代表性。同时，也想要研究使用高通量基因筛查，全国的总体的情况如何。
其次，我们也想了解检测出来的遗传病在各个地区的分布情况。当时开展这个项目的时候，高通量测序的费用成本还较高，但是我们又要按照新生儿筛查的方法，出于采样和邮寄的便利性，我们采用足跟血和干血片的方法。进而方便在不同的采样点，能够集中运送到指定的检测中心。从研发的角度来讲，收到样本以后，面临着要把500多个基因同时在血片上检出（目前多家公司可以做到这个技术，但是研发初期，极少数公司能达到这个标准）。所以当时选择和诺禾致源一起来开展这个项目。主要就是如何用干血片快速的解决建库，把微量的DNA能完成一个高质量的建库，满足我们高通量的测序的需求。高通量简单来讲一是测序的样本数量多，另外就是检测的基因多，因此我们就想用高通量这样一个体系去做新生儿筛查。传统的新生儿筛查的主要方法是依靠生化来进行，但是这个方法能够检出的疾病种类较少，并且一套体系一次只能检查一种疾病。随后，采用质谱的方法，但是该方法能检出的疾病也是有限。从出生缺陷角度来讲，2012年我国发布的出生缺陷的比例是5.6%，其中大部分都是比较常见的遗传病所导致的。例如文章中提到的排在第一位的是耳聋，就耳聋来讲，用现有的生化检验很难检查出来，是基因引起进而影响听力的损失。耳聋只是相对较轻的疾病，有的在婴幼儿时期进展很快的遗传性疾病在用生化检测也很难检查确诊。所以新生儿遗传病的筛查必须依靠基因水平的检测筛查。
如果采用基因检测的技术早点筛查出来、早点确诊、早些干预，对于家庭来讲，或者对于整个社会来讲，获益面会更大。所以整个项目，我们在做的就是要证明高通量基因筛查方案的可行性。从技术层面上，是否适合拿来做新生儿的筛查。经过试用，我们临床已经做了一万多例的新生儿筛查。同时，我们方案又叫NESTS，一网打尽的意思，一次检测500多个基因，把不同疾病筛查打包在一起，其次也做到把不同疾病的筛查方案打包在一起。也最终证实了方案的可行性。
另外我们进行了临床评估，经过这个流程以后，就看该方案作为一线筛查应该如何去使用。对此，我们首先招募志愿者，第一步宣教，告诉孕妇和她的家里人做筛查的意义在哪里，就是让他们知晓，签知情同意书。第二步，待孩子出生后进行我们的筛查流程。最关键的一点是，筛查的结果及时反馈。因此，我们把结果尽量优化，争取在短时间内发出报告，主要是在7天内完成数据下线，下线后再经过分析人员处理。11天左右把报告发出告知家长。报告中会有不同层级的提示，建议来遗传咨询，所以遗传咨询这个环节，也是整个筛查项目里面我们认为是必不可少的一个环节。说到这里，也是把整个文章以及目前这个领域的情况、新生儿筛查的问题做了一个简单的介绍。
文章发表后，目前该项目的进展情况以及后续是如何考虑的？在专业的遗传诊断咨询团队和儿科分级诊疗体系支持下，该项目的应用推广策略有哪些？
我们做完这个项目之后还是非常有信心，前面也谈到，我们按着这个方案要去做其中最核心的方面是要完成闭环的管理，这不是仅仅指一个技术，单从技术来看，现在很多第三方检测公司都可以做到。我们所谓的闭环管理，是指从孕妇的宣教，到整个完成采样，到实验室的检测，再到结果的反馈，以及包括后续的咨询和干预。
实际上，核心内容是这种测序的技术，要和医疗体系完全融合在一起去进行。新生儿筛查之后到底有没有问题，怎么去干预？倘若没有嫁接在医疗体系的架构之下的话，这个项目就不好推广。
如果要推广的话，我们主要考虑的是借助儿科的分级诊疗体系，这几年的话已经建了一个遍布全国分级诊疗体系。基本上所有的省份我们都覆盖了，有40个核心的成员单位（是省市一级、三甲的儿童医院或者是妇幼保健院）然后组成的专门的机构——福棠儿童医学发展研究中心。实际上就是我们儿科的专科医联体，由每一个核心成员单位，跟下面的市县一般都有五十家以上，能够联络的医联体。这样加在一起，实际上我们现在差不多应该是3000家左右，甚至更多单位。那么借助这个体系，做新生儿筛查，是一个非常好的架构。在这个体系覆盖的范围里面，能够覆盖全国医疗的有关的4/5以上的区域。你可以想象，只要现在是我们快递能到的地方，就是一个乡镇卫生院，比如说出生一个孩子，然后你采集到他的血，你通过快递，邮到我们集中的检测点，然后我们就用同样一个流程就给他做完筛查，我们把这个结果发出，马上就可以收到他的检测的结果。
我们作为实体的医疗机构，然后通过这个体系，他该到哪个地方去。因为有一些病可能在乡下也见得不多，他可以通过我们这个诊疗体系往上一层医疗机构进行转诊。转完这个体系以后，最终这个孩子，哪怕要到我们北京儿童医院做进一步的诊治，都可以筛查完通过这个体系联系到我们。
另外就是互联网医疗，对这个项目也是一个好的支撑，若结果在当地筛出来了以后，我们可以借助互联网医疗的这个体系，组织一些专家，对这个结果进行解读，回答一些问题。相当于网上的一个咨询，咨询完跟家长们沟通交流。我们如果有进一步的建议，可以让他先在当地做一些检查，或者去有医疗条件的机构再做进一步的诊治，再不行的话就发起我们的远程会诊，以及体系里面的绿色通道，来帮助患儿的检查诊断。
我们知道，对于疾病来说，目前最好的治疗方法就是“治未病”，即早筛查，早诊断，早治疗，对于儿科遗传病，早筛早诊更为重要，您对目前中国的新筛现状有什么的看法？哪些方面还存在不足，需要进一步优化和提升？
前面提到的新筛现状实际上包括国内和国外的，主要是针对一些特殊的病种或技术方案，所以在这个情况下，从几个不同角度分析这些筛查方法的这些优缺点，我们认为现在是新一代的新筛方案应该会成为未来主要的推广方案。这个是我相信将来我们这边做好了，估计国外慢慢也是要有所改变他们的新筛理念。从整个从国内外的这个情况来看，我们国内的观念更开放一点。我们也是有国际会议的交流，包括我们刚才所提及到的投稿的体会，国外观念还是比较保守。
我相信随着新技术的引入、观点的改变，新生儿筛查方案在国内独特的体制优势，能够形成一种网络性的架构。如果我们将来推广，可能在国内会成为一个成功的模式，这个模式可能会被将来被国外所借鉴。
目前国家对于中国基因检测行业也是大力支持和帮扶的，就儿科遗传病领域来讲，您认为企业如何能更好的给患者、临床专家以及大众提供帮助？
我们的学术交流或培训班反复强调的一个观点：第三方的基因检测公司和医院遗传诊断还是要做区分，我和诺禾致源的高层也讨论过，公司的分工就是把基因测序做到极致，我们再做临床医学的干预。我们要做的就是更好，所以这二者结合才可能真正解决问题。作为测序公司来讲，往100%的这个准确性的目标去努力得到的结果，然后给到我们医院医生专业的人员的手上，再结合临床的病例再做诊断。所以我们每年我们也在办基因数据分析师培训班，目的就是要教会大家看这个基因报告。同时我们也一直在呼吁，就是我们要怎么样，要跟第三方共同合作把整个这个基因检测和基因诊断这个市场做好，一方面第三方测序结果很精准，另一方面医院结合临床判读也非常准确，这也是我们基因诊断行业里面大家需要共同面对的。实际上就是医疗机构专业人员和第三方检测机构，有时候就是一个战壕里的战友，大家必须要在一起，就是要共同把这个事情去往前去推进。
请您谈谈您开展此次研究的初心与梦想，对于儿科遗传病领域的筛查、诊治您有什么愿景和期待？值此预防出生缺陷日，希望您也为此给大众做一些科普。
我们现在目前看起来是一种被动的筛查——三级预防，只是能够早诊早治，将来可以转换成一级预防，这个时候才能真正减少，尤其是这种严重的出生缺陷或者遗传病，整个人群的人口素质就会从这个层面上提高，这也是我们国家优生优育人口的政策需要。从社会经济效益来讲，我们作为我们国家儿童医学中心，肯定希望我们做一些方案能够给国家推动一些政策，提供一些技术层面上的依据，让他们去做决策。中国的出生缺陷比例在全世界来看还是比较高的，怎样进行有效的管控，有效的管控后从技术方案上你用些什么方案。对于社会这个层面上来讲，减少了这些群体的出身，减少了我们因病诊治带来的经济负担，减少对家庭面临的经济和心理负担，这些来讲方方面面应该是一个很有意义的事情！