目前对于非小细胞肺癌（NSCLC），尤其是对于晚期腺癌或含腺癌成分的其他类型肺癌，在诊断的同时进行基因检测，通过基因检测可以筛选出更有效的治疗方案，降低药物毒副作用，如 EGFR 突变阳性患者一线治疗应使用表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI），疗效更好，且避免过多使用化疗药物[2]。
多基因检测指导晚期 NSCLC 治疗
今年的 NCCN NSCLC 临床实践指南（2020.V2）[3]明确晚期 / 远处转移的 NSCLC 患者需进行表皮生长因子受体（EGFR）、间变淋巴瘤激酶（ALK）、活性氧以及 PD-L1 这四个基因靶点检测，均为 1 类证据推荐。
✦ 权威指南要求明确驱动基因——单基因到多基因，同一基因单次到多次检测
在我国有超 50% 的 NSCLC 患者存在 EGFR 突变，远超欧美患者[4]。因此在近几年，我国的 EGFR 检测率迅速提升[5]。临床常用的 EGFR 检测的样本来源于组织活检、细胞学样本、血液标本。组织活检是金标准，细胞学标本其次，对于组织和胸水都取不到的患者， 血液样本获取便利，是一个很好的补充[6～7]。
除了取材便利，液体活检也有自己的优势：可以克服肿瘤异质性，便于动态监测，从而预测转移复发风险，研究耐药机制等[8]。
EGFR 检测样本来源
NCCN 指南[3]对同一基因的检测推荐由单次发展为多次，例如在针对 EGFR TKI 一线治疗进展的患者进行的二次 T790M 检测。而对驱动基因的血浆动态监测可成为未来发展的方向。
BENEFIT 研究数据显示[9]，在疾病临床进展前，血浆检测即可出现获得性 T790M 突变，中位时间为 7.6 个月，从血浆检测 T790M 阳性至疾病进展的中位时间为 2.0 个月。另外，在第 8 周，EGFR 突变清除者（88%）具有更长的无进展生存期（PFS）（11 个月 vs. 2.1 个月，HR = 7.28，P < 0.0001）。由此可见，驱动基因的动态血浆监测可早于影像学进展前发现耐药突变，并且可以帮助对患者的预后做出判断。
✦ 驱动基因动态血浆监测早于影像学进展前发现耐药突变
除此以外，TKI 治疗中动态血浆监测还有助于明确耐药机制[10]。
目前指南推荐的靶向治疗都是针对单个基因突变，但是即使都是 EGFR 敏感突变的患者， 由于伴发基因突变的不同，TKI 治疗的疗效也有区别。
2012～2014 年的一项回顾性队列研究[11]，纳入了 58 例接受 EGFR-TKIs 治疗的EGFR 突变转移性NSCLC 患者，通过第二代测序分析，涵盖 49 个癌症相关基因，由逻辑回归分析确定药物反应和共存突变之间的关联。从研究结果可以看出有伴发突变的患者 PFS 和总生存时间（OS）明显缩短。这意味着，即使在一线 EGFR 敏感突变阳性这一有明确靶向用药策略的人群中，基线的突变谱全景依然具有重要的临床价值。
是否带有伴发突变对肺癌患者的 PFS 和 OS 影响明显
无进展生存期更短（6.20 个月 vs. 18.77 个月; HR = 3.51; P < 0.001） 总生存期较短（22.70 个月 vs. 未达到; HR = 4.65; P < 0.001）
因此对于驱动基因阳性的患者通过多基因检测进一步细分治疗方案，有助于预后的改善。在 2019 年的 Letters 上发表的一研究数据表明[12]，83 例晚期转移性、难治性肿瘤患者， 经 FoundationOne 全基因组分析后，在 25 个月时，高度匹配个体化联合治疗 57.9% 存活；另一组只有 14.4%。所以多基因的靶向药物联合治疗能显著延长 NSCLC 患者的生存期，提高患者生存质量。
多基因靶向药物联合治疗显著延长生存期
小结
1. EGFR 是我国 NSCLC 患者最常见的驱动基因，但 EGFR 检测率仍有待进一步改善。
2. NCCN 推荐 EGFR、ALK、ROS1、PD-L1 的检测为 1 类证据推荐。
3. 驱动基因动态血浆监测可早于影像学进展前发现耐药突变，预测 TKI 疗效，及时明确耐药机制，调整治疗。
4. 靶向药物联合治疗能显著延长 NSCLC 患者的生存期，提高患者生存质量。
2021-11-12 CN-68497
参考文献
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