图1  人白细胞介素6 (IL-6)的多效性

注释：黑色表示正常生理功能，红色表示功能受损。CRF促肾上腺皮质激素释放因子，TNF肿瘤坏死因子，LPL脂蛋白脂肪酶，GCC糖皮质激素，ACTH促肾上腺皮质激素。

IL-6的分子与表达

IL-6属于糖蛋白家族，由于细胞特异性翻译后的修饰不同，分子量大小从26到30 kDa不等。人IL-6中有212个氨基酸，与小鼠/大鼠中产生的对应氨基酸有65%的结构同源性。

IL-6具有一个含有四个α螺旋的三级结构，一个末端为-COOH的螺旋结构参与受体结合。当受到特定的诱导物刺激时，IL-6由多种细胞分泌，如角质形成细胞、内皮细胞、神经细胞、淋巴细胞和骨细胞；不过，组成性表达会触发肿瘤的形成。

IL-6通过与IL-6受体(IL-6R)结合来建立细胞通信。IL-6R是一个完整的膜蛋白，拥有一个90个氨基酸的保守区域，属于免疫球蛋白表基因家族。IL-6R结构包含两个抗平行纤维连接蛋白III型结构域，每个结构域包含7个β折叠，在两个结构域之间，有一个倾斜，IL-6结合并启动细胞反应级联。一旦IL-6进入IL-6R的结合袋，另一个130kda的蛋白，称为gp130，作为信号转换器，促进形成高亲和力的细胞外受体结合位点。IL-6与血清可溶性IL-6R的相互作用也受到血清可溶性gp-130的促进，gp-130在血清中也产生负反馈。

在组织/细胞受伤、慢性感染、烧伤或内部损伤后，IL-6通过神经内分泌系统释放的一组激素引起免疫反应。神经细胞中IL-6的分泌是由IL-1和肿瘤坏死因子(TNF)启动的。在这里，它作为一种自分泌生长因子，并与IL-1协同诱导激素的释放，包括促肾上腺皮质激素(ACTH)和促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)（图1）。神经内分泌途径是由CRF积极反馈的。如果感染，ACTH与IL-6协同作用于肾上腺，开始产生糖皮质激素(GCC)。因此，在IL-6和糖皮质激素的刺激下，肝细胞开始合成急性时相反应蛋白，包括C-反应蛋白(CRP)、血清淀粉样蛋白A（SAA）、调理素及一些凝血和愈合因子。

疾病中IL-6的升高水平

1、在严重烧伤中，IL-6诱导的循环CRP水平升高，在脓毒症中，它增加到100,000 pg/mL (表1)。在脓毒症休克和类风湿关节炎中，IL-6激活的磷脂酶A2增强了炎症相关活性。

2、阿尔茨海默病(AD)中受损的神经元过度产生IL-6，与IL-1结合，激活α2巨球蛋白(α2- M)。α2-M抑制淀粉样前体的翻译后修饰，并触发老年斑中致病性β4淀粉样蛋白的沉积。β4淀粉样蛋白与AD相关的痴呆有关(图1，红色线途径)。表1显示AD患者IL-6异常高水平。

表1 不同病理状态下IL-6水平

3、在造血过程中，IL-6作为一种自分泌生长因子存在于脾脏和骨髓、巨核细胞、髓系细胞、浆细胞瘤和骨髓瘤细胞的多能干细胞上。其生长刺激活动的功能障碍导致骨髓中肿瘤细胞异常肿块的形成。IL-6致病性的促进免疫细胞中淋巴瘤异常生长和形成的诱导物有Epstein Barr转化B细胞、OKT3和OKT4单克隆抗体(在心脏移植患者中)、DNA和核小体，它们参与非霍奇金淋巴瘤、移植后淋巴增殖性疾病(PTLD)和系统性红斑狼疮。血浆细胞恶变患者血清中异常高水平的IL-6与晚期多发性骨髓瘤有关。上述疾病的预后值在5-11,020 pg/mL范围内。

4、由血管平滑肌细胞(VSMCs)产生的IL-6参与维持心脏收缩活动，它在血管平滑肌细胞中的过量产生导致一氧化氮通路的激活，从而延长血管舒张期。心脏组织供血不足会导致心肌梗死。心室平滑肌细胞中IL-6的结构性表达也可导致心脏黏液瘤。

5、在骨骼中，成骨细胞和破骨细胞在TNF、IL-1或甲状旁腺激素刺激下产生的IL-6作为促骨素细胞因子，调节骨代谢。老年女性雌激素水平下降，导致破骨细胞产生IL-6增加，从而加速骨吸收过程。IL-6可作为判断类风湿性关节炎患者骨质疏松严重程度的预后标志物。它还与C反应蛋白(CRP)的水平升高有关，CRP触发和辅助患者关节内炎症组织的形成。

6、文献报道IL-6是乙型肝炎病毒的一个促进因子，它促进了肝癌(HC)的进展。乙型肝炎病毒感染患者的IL-6水平可作为癌症易感性的预后工具。

7、肾脏中受损的系膜细胞也会过度产生IL-6，导致系膜增生性肾小球肾炎。

8、银屑病患者的角化过度是由IL-6促进的，它有助于炎症斑块/病变的形成。

9、TNF/IL-1的过量产生增加了脂肪组织中IL-6的分泌。在这里，它会抑制负责脂肪代谢的脂蛋白脂肪酶(LPL)的活性。恶病质患者血清IL-6水平可用于LPL活性的评估。

【参考文献】

Munezza AK and Mohammad M. Recent Advances in Electrochemical and Optical Biosensors Designed for Detection of Interleukin 6. Sensors 2020, 20, 646.