POEMS综合征是一种以多发性周围神经病变、单克隆浆细胞增殖、内分泌病变、器官肿大、肢体水肿和（或）浆膜腔积液为主要临床表现的罕见浆细胞病。因临床表现多样，极易漏诊和误诊。本例患者以双下肢水肿及腹水为主要表现，近半年余才确诊为POEMS综合征。本文分享其确诊过程中，临床诊断思路以及实验室检查的重要贡献。
案例经过
患者，女性，49岁，主因“双下肢水肿半年余，腹胀两个月”于2021年4月12日入院。半年前无诱因出现双下肢水肿，为双侧膝关节以下肿胀，并自觉颜面部及腰背部肿胀，无少尿、胸闷、气短、发热、盗汗症状，就诊于区医院，考虑“甲减”，予优甲乐口服。
用药后双下肢及周身水肿无明显好转，2月前出现腹胀，无腹痛、腹泻、恶心、呕吐、厌食症状，就诊于当地医院，考虑“肾源性水肿”，予护肾等治疗（具体不详）后症状无好转。
1个半月前于当地医院住院，腹水常规：比重1.028，蛋白定量7.203g，细胞总数350/ul，淋巴74%。腹水一般菌培养及脱落细胞学检查均为阴性。免疫指标未见异常。腹部增强CT提示附件区包块，建议纠正甲功后，行剖腹探查以明确诊断，同时建议结核病医院就诊以除外结核性腹水。
1月前患者于结核病医院住院，化验T-SPOT阳性，但多次查痰结核菌图片、血及腹水结核菌均为阴性，腹水ADA2.6U/L，结核性腹水诊断依据不足出院。
20余天前于我院妇科门诊行超声检查：子宫肌瘤、盆腔右侧液性占位、腹水（大量）。现患者仍间断双下肢水肿，但较前减轻，颜面部及腰背部浮肿也较前减轻，仍感腹胀，餐后加重，排气后可减轻，食欲尚可，无腹痛、发热、盗汗、关节痛、皮疹、反复口腔溃疡症状，近2-3天尿量减少。门诊以“腹水”为诊断收入消化科。
入院诊断：1.腹水原因待查恶性腹水不除外；2.甲状腺功能减退症。
诊疗经过
入院查体：一般状态可，无贫血貌，皮肤及巩膜无黄染。腹部膨隆，未见腹壁静脉曲张，全腹无压痛，移动性浊音阳性。双下肢凹陷性水肿。
完善各项检查，腹水常规：比重1.020、外观淡黄微浊、蛋白弱阳性、总细胞数310×106/L、有核细胞数110×106/L、中性粒细胞22%、淋巴细胞42%、间皮细胞20%、巨噬细胞16%。腹水生化：ADA 4.6U/L、蛋白定量33.0g/L、LDH 90U/L。腹水肿标：CEA 0.22 ng/mL、AFP 0.75 IU/mL、CA125 231.9 U/mL、CA19-9<0.6U/mL。
腹水结核集菌+PCR：未查到抗酸杆菌。一般菌培养：无细菌生长。腹水脱落细胞学：见大量淋巴细胞和活跃的间皮细胞。全腹增强CT：1.脾大，肝硬化？2.腹、盆腔积液；3.双侧附件区改变，建议详查除外卵巢癌可能；4.腹膜后多发小淋巴结。
腹部彩超示门静脉未见明显异常；肝后段下腔静脉血流未见明显异常。左下腹见液性暗区，深约38mm，右下腹见液性暗区，深约35mm。胃镜：贲门炎，慢性非萎缩性胃炎。肠镜：直肠炎。胸部CT：1.双肺炎症性改变；2.双侧胸腔积液；3.心影增大，心包积液。X线示左肱骨头内类圆形影，软骨岛可能；胸腰段部分椎体骨质增生；骨盆正位未见异常。
彩超提示左颈部Ⅳ区淋巴结增大、右颈部淋巴结可见、双侧腋窝多发淋巴结增大、双侧腹股沟多发淋巴结增大。心脏彩超示心包积液（少量），静息状态下左室整体收缩功能正常，提示：胸水（+）。
患者双下肢麻木感2年。2019年7月完善检查，腰椎核磁提示腰4、5椎间盘后突出；腰3、4、5，骶1椎间盘膨出；胸12椎体考虑血管瘤可能；腰椎间盘变性，腰骶部软组织水肿。
其他化验检查：
血常规：WBC 3.64×109/L、HB 107g/L、PLT 261×109/L。血清四铁：总铁结合力26.1umol/L↓、未饱和铁结合力18.8umol/L↓、铁饱和度28%、血清铁7.3umol/L↓。血清铁蛋白正常。
凝血检查：APTT 38.5秒↑、D-二聚体1.93mg/L↑、FDP 6.04mg/L↑。
肝功能：前白蛋白109mg/L↓、白蛋白34.2g/L↓、总蛋白59.0g/L↓，白蛋白水平偏低，转氨酶、胆红素等指标未见明显异常。
肾功能：尿素9.65mmol/L↑、肌酐78umol/L、尿酸448umol/L↑。
尿常规：蛋白弱阳性、潜血弱阳性、镜检RBC 0-1/HP、WBC 0-2/HP、鳞状上皮10-15/LP。
免疫指标：IgA 5.84g/L↑，CRP 9.76mg/L↑，IgM、IgG、补体大致正常，Ro-52抗体（免疫印迹法）弱阳性，余均为阴性。
便常规、电解质、血糖、肿瘤标记物（CEA、CA125、CA19-9、AFP、CA15-3）、ESR、血脂、肝炎病毒梅毒HIV、心电图未见异常。激素检查，孕酮、睾酮、黄体生成素、促卵泡生成素、雌二醇、垂体泌乳素、促肾上腺皮质激素、血皮质醇等，结果未见异常。
甲功：TSH 5.117 uIU/mL↑、FT3 1.61pmol/L↓、FT4 9.44pmol/L↓，TgAb、TRAb、TPO-Ab均正常。遵内分泌科会诊意见，诊断为甲状腺功能减退甲状腺结节，将优甲乐调至100ugqd口服。
妇科会诊意见：患者LMP 3.25，经量稀少，近半年有停经3个月病史、G1P1，腹胀2个月，逐渐加重，体重减轻，身体和精神状态差。专科检查：外阴正常、阴道畅，宫颈表面欠光滑，子宫颈无举摆痛，子宫稍大，无压痛，双侧附件未及明显异常。三合诊未及明显异常。阴式超声：子宫肌瘤（多发、变性？），盆腔右侧液性占位（泡状附件？），腹水（大量）。
目前腹水原因待查，妇科专科检查未及明显盆腔肿物，超声和CT未见明显盆腔实性肿物，故目前卵巢恶性肿瘤或腹膜癌可能性小，建议完善HE4肿瘤标记物检查，行腹腔穿刺病理明确诊断，妇科随诊。
神经内科会诊意见：患者1年半前无明显诱因出现双下肢疼痛伴足底麻木感，伴双下肢无力，上述症状起初逐渐加重，近1年无明显加重及改善，无尿便障碍。目前神经系统查体：神清语明，颅神经（-），双上肢肌力5级，双下肢肌力5-级，四肢腱反射对称减弱，深浅感觉查体未见明显异常，四肢共济正常，双侧Babinski征、Chaddock征、Hoffman征均阴性，脑膜刺激征阴性。
头CT示：头颅CT平扫未见明显病征。建议：1.完善四肢神经传导速度检查，明确有无多发性周围神经病变。2.如神经传导速度不提示周围神经病变，则需进一步完善头颈胸腰椎MRI、腰穿等检查。肌电图示周围神经传导速度：四肢周围神经源性损害（累及运动及感觉神经纤维，以脱髓鞘损害为主）；瞬目反射：双侧R1潜伏期延长，余未见明显异常。面神经电图未见明显异常。
眼科会诊意见：患者近5个月出现视物模糊，查双眼玻璃体混浊，双眼视盘水肿。ANFC增厚。头部CT未见异常。视野检查配合差。建议治疗原发病。
2021.4.21骨髓涂片示：骨髓增生活跃，粒系占65.5%，红系占9.5%，粒/红=6.89/1。粒细胞系统增生，各阶段粒细胞比例及形态大致正常。红细胞系统增生，以中、晚幼红细胞增生为主，形态未见异常。淋巴细胞大致正常。全片见巨核细胞29个，分类25个，血小板聚集分布易见。浆细胞比例轻度增多，见成堆分布。意见：浆细胞增生性疾病待除外。
2021.4.22经血液科会诊转入血液科进一步诊治。查血常规示WBC 5.36×109/L、HB 111g/L、PLT 351×109/L、网织血小板1.00%、网织红细胞2.07%。生化示肝功能、电解质正常，尿素14.70mmol/L↑、肌酐118umol/L↑、尿酸482umol/L↑。
血轻链：血κ2.48g/L、血λ2.45g/L↑、κ/λ1.01↓。尿轻链：尿κ31.9mg/L↑、尿λ9.99mg/L↑、尿κ/λ3.19。β2微球蛋白5.04mg/L↑。叶酸5.52ng/mL，维生素B12188.00pg/mL↓。Coombs试验、G试验、GM试验、EBV-PCR、CMV-PCR均阴性。
免疫固定电泳示：IgAλ型单克隆免疫球蛋白阳性。血管内皮生长因子测定示：1042.92pg/mL↑↑（参考范围：0-142pg/mL）。骨髓免疫分型示：符合浆细胞肿瘤免疫表型。
骨髓涂片示骨髓增生活跃，粒/红=2.45/1。粒系增生活跃，占46.5%，各阶段粒细胞比值及形态大致正常。红系增生活跃，占19%，以中晚幼红细胞为主，可见幼红细胞巨幼样变。浆细胞占4%，可见偏幼稚浆细胞及体积小的浆细胞。全片见巨核细胞372个。
外周血涂片以成熟粒细胞为主，其中异型淋巴细胞占9%，成熟红细胞可见缗钱状排列，可见嗜多色红细胞。血小板成堆分布。意见：骨髓象浆细胞占4%，可见偏幼稚浆细胞及体积小的浆细胞。FISH检查阴性。
综合各项检查结果，患者周围神经病变（双下肢远端麻木及无力，神经传导速度提示周围神经损害）；单克隆浆细胞增殖（IgAλ型单克隆免疫球蛋白阳性，骨髓涂片提示浆细胞增生性疾病）；器官肿大（脾肿大、淋巴结肿大）；血容量增加（周围性水肿、腹腔积液、胸腔积液）；内分泌紊乱（甲状腺功能减退）；视盘水肿；皮肤改变（皮肤色素沉着及多毛改变），以上表现符合POEMS综合征诊断标准，考虑诊断为POEMS综合征。
患者腹水及妇科超声检查建议排除肿瘤，向患者及家属交代病情，建议完善PETCT检查，拒绝。腹水脱落细胞学未见明显肿瘤细胞，腹腔探查活检手术风险大，无法进行，故目前予以抗浆细胞及对症治疗，监测腹水及盆腔变化，警惕肿瘤或其他疾病可能。
2021.4.25患者疾病预后模型评分1分，采用RD方案治疗，予以来那度胺10mgd1-21；地塞米松20mgd1-2、d8-9、d15-16、d22-23，辅以护胃、补钙以及阿司匹林预防血栓等对症治疗。建议可2个周期治疗后依据胸腹水变化，可酌情行自体干细胞移植增强疗效。
患者经治疗后有所好转，出院情况：患者腹胀症状有所缓解，查体：体温正常，心肺未见明显异常，腹部膨隆，全腹无压痛，肝脾未及，移动性浊音阳性。双下肢无水肿。出院诊断：POEMS综合征。
检验案例分析
对于是否存在单克隆浆细胞增殖的判断：这是对本例患者最终诊断起到非常关键的指引作用的一个实验室依据。本例患者共行两次骨穿，第一次在消化科，因不明原因脾大及腹水行骨髓穿刺术，骨髓涂片发现浆细胞比例轻度增多，见成堆分布，提示临床不除外浆细胞增殖性疾病。第二次在转入血液科之后，行第二次骨穿，骨髓象浆细胞占4%，可见偏幼稚浆细胞及体积小的浆细胞。
此时需要考虑是否存在血液系统常见多发病：多发性骨髓瘤。由于瘤细胞呈局灶性分布，穿刺部位不同，其比例也可能发生变化，直接影响最终诊断。
但是患者两次骨穿，浆细胞比例及形态都不符合典型的多发性骨髓瘤骨髓象（单克隆浆细胞比例≥10%和/或活检证明有浆细胞瘤），而多发性骨髓瘤靶器官损害的临床表现中（血钙升高、肾功能不全、贫血、骨病），该患者仅有贫血这一个相关临床症状，诊断依据不充分，故暂时不考虑诊断多发性骨髓瘤。
虽然骨髓浆细胞比例及形态不能确定是否为单克隆浆细胞增殖，但是后续骨髓流式细胞术免疫分型提示符合浆细胞肿瘤免疫表型，且免疫固定电泳提示：IgAλ型单克隆免疫球蛋白阳性。而证实存在单克隆浆细胞增殖性疾病的依据[1]可以包括：（1）血清蛋白电泳或免疫固定电泳阳性；或（2）尿免疫固定电泳阳性；或（3）血清游离轻链比异常；或（4）病理组织活检证实存在浆细胞瘤。4条中符合1条即可判断存在单克隆浆细胞增殖性疾病。该患者免疫固定电泳阳性，且血游离轻链比值异常，证明存在单克隆浆细胞增殖性疾病。
临床案例分析
1.对于腹水原因的分析：结合腹水常规及生化，考虑为渗出液。
（1）结核性腹膜炎：为腹水常见病因之一，患者中年女性，结核病医院T-spot阳性，但也有不支持点：无发热、盗汗、消瘦等结核杆菌中毒症状，肺CT未发现结核证据，腹水ADA不高，结核集菌+PCR阴性。
（2）恶性腹水：中年女性，常见恶性腹水来源于消化道肿瘤、妇科肿瘤，该患者胃肠镜检查无阳性发现，无胃肠道肿瘤依据。虽外院及我院腹部增强CT均提示双侧附件改变，建议除外卵巢癌，但多次我院及外院妇科超声检查不考虑卵巢癌，腹水脱落细胞学检查回报也未发现异常细胞。
（3）其他原因：中年女性，除大量腹水外，还有少量双侧胸腔积液及心包积液，为多浆膜腔积液。需注意系统性疾病，但患者无关节痛、皮疹、光敏、反复口腔溃疡、脱发症状等，免疫指标除Ro-52弱阳性外，余均为阴性，不符合结缔组织病的诊断。
2.对于POEMS综合征的诊断：
综合患者的各项检查结果，患者周围神经病变（双下肢远端麻木及无力，神经传导速度提示周围神经损害）；单克隆浆细胞增殖（IgAλ型单克隆免疫球蛋白阳性，骨髓涂片提示浆细胞增生性疾病）；血清血管内皮生长因子明显升高（血管内皮生长因子水平为1042.92pg/mL）；内分泌紊乱（甲状腺功能减退）；器官肿大（脾肿大、淋巴结肿大）；视乳头水肿；肢体水肿或浆膜腔积液（周围性水肿、腹腔积液、胸腔积液）；以上表现符合POEMS综合征诊断2项强制性主要标准、1项主要标准，以及4项次要标准，目前考虑诊断为POEMS综合征。
3.对于甲状腺功能减退的评估和治疗：
甲减是POEMS综合征中常见的内分泌代谢异常。由于甲减的临床表现通常是非特异性的，因此对甲状腺功能的评估是非常必要的，左甲状腺素替代治疗可以逐渐缓解这些症状。另外，该患者有明显的腹腔积液，应与严重的甲状腺功能减退症相鉴别。
知识拓展
POEMS综合征国际诊断标准：
01
强制性主要标准
多发性周围神经病。
单克隆浆细胞增殖性疾病。
02
主要标准
高水平血清或血浆血管内皮生长因子（VEGF）。
Castleman病。
硬化性骨病。
03
次要标准
内分泌病变（单纯的甲状腺功能减低或2项糖尿病不足以作为诊断标准）。
皮肤改变（包括皮肤变黑、毳毛增多、皮肤粗糙、血管瘤、白甲等）。
器官肿大（肝大、脾大或淋巴结肿大）。
视乳头水肿。
肢体水肿或浆膜腔积液。
红细胞增多症或血小板增多症。
诊断需要同时符合2项强制性主要标准、至少1项主要标准，以及至少1项次要标准[1]。
案例总结
POEMS综合征为罕见病，发病率不足1/百万，好发于中年男性。由于该病多系统受累、起病隐匿，临床表现多样，故漏诊率和误诊率均较高[2]。
几乎全部患者均有多发性神经损害和单克隆浆细胞异常增生；45%~85%的患者具有器官肿大，67%~84%的患者有内分泌异常，24%~54%的患者血清蛋白电泳可见M蛋白，68%~89%的患者具有皮肤改变，29%~64%的患者具有视乳头水肿，29%~87%的患者具有血管外体液增多表现，比如胸腔、腹腔积液。
其他表现还有骨损害（27%~97%）、血小板增多症（54%~88%）、红细胞增多症（12%~19%）、杵状指（5%~49%）、肺弥散功能降低（>15%）、肺动脉高压（36%）、体重下降>10磅（37%）、乏力（31%）[3,4]。
POEMS综合征发病机制尚不清楚，但是骨髓浆细胞分泌的高水平血清VEGF可能是引起POEMS综合征中多种症状的致病因素。因此，骨髓中浆细胞是否为异常的单克隆浆细胞尤为关键。
本例患者两次骨髓涂片，均发现浆细胞比例轻度增多，但均<10%，暂不考虑多发性骨髓瘤。第一次骨髓穿刺发现浆细胞虽然比例不高，但是成堆分布，提示临床：不除外浆细胞增殖性疾病。
这才引起临床医生的重视及重新审视病情，结合大量腹水、双下肢水肿，以及周围神经病变，考虑POEMS综合征的可能，后续完善了骨髓流式细胞分析、血清免疫固定电泳，以及血清VEGF的测定，证实了单克隆浆细胞的存在，以及VEGF水平增高，进一步明确了POEMS综合征的诊断。
POEMS综合征因患病例数较少，尚无标准治疗方案。最大的数据来自北京协和医院李剑的报道，分析该院确诊的347例POEMS综合征患者的临床资料，中位随诊45个月，其中165例接受自体造血干细胞移植，79例采用MD方案（马法兰+地塞米松），103例采用RD方案（来那度胺+地塞米松）治疗。发现血液学完全缓解率46.4%，VEGF完全缓解率55.1%，神经损伤的完全缓解率93.8%，3年无进展生存时间80.5%，3年总生存期90.8%。本例患者RD方案化疗后，腹水略消减，双下肢水肿消退，病情稳定，提示抗浆细胞治疗有效。
专家点评
李士军教授
本例患者确诊过程中涉及到几个关键诊断思路：腹水原因、浆细胞比例、周围神经病变以及内分泌紊乱。
POEMS综合征是一种少见的多系统受累单克隆浆细胞增殖性疾病，临床表现多样，其中以多发性神经损害、脏器肿大、内分泌代谢异常等为主要表现，但并不是每例患者都有所有上述临床表现。本例患者以腹水为突出表现，在对腹水为首发表现的患者中，常规应先排除肝源性、肾源性、结核性以及肿瘤性等常见多发疾病引起的腹水，才考虑到少见病如PEOMS综合征的可能。
在排除腹水常见原因后，骨髓穿刺提示浆细胞比例轻度增多且成堆分布，由此考虑到浆细胞疾病。本例患者符合POEMS综合征诊断标准中的2项强制性主要标准（多发性神经损害与单克隆浆细胞增生异常），1项主要标准（VEGF升高），以及4项次要标准（甲状腺功能异常、腹水及双下肢水肿、器官肿大、视乳头水肿）。POEMS综合征患者在诊断过程中临床表现复杂多样，难以用单一的临床常见病解释，必须综合全部临床表现、实验室结果以及影像学表现，方可考虑POEMS综合征的诊断。
POEMS综合征主要需与其他浆细胞疾病、格林-巴利综合征、风湿免疫病相鉴别。（1）其他浆细胞疾病：如多发性骨髓瘤常有骨痛、溶骨性骨质破坏，本例患者无此类表现。（2）格林-巴利综合征：格林-巴利综合征主要表现为周围神经病，无脏器肿大、内分泌异常、M蛋白阳性。POEMS综合征常以周围神经病为首发表现，早期鉴别困难，易被误诊为格林巴利综合征。③风湿免疫性疾病：血液中可检出自身抗体、M蛋白阴性。本例患者自身抗体阴性，故不考虑风湿免疫性疾病。
内分泌代谢异常是POEMS综合征的一个重要临床特征。国外研究显示，84%的POEMS患者有明确的内分泌代谢异常。张超等对中国人民解放军总医院第一医学中心近20年来确诊的136例POEMS综合征患者的内分泌代谢异常进行回顾性分析[5]，发现性腺功能减退是最常见的内分泌代谢异常，其次就是甲状腺功能减退。61.03%的患者出现甲减，其中包括临床（33.82%）、亚临床（16.18%）和继发性甲减（11.03%）。糖代谢异常占30.15%，还有肾上腺皮质功能减退以及低钙血症。在疾病发生发展中，各种内分泌代谢异常可能发生在各个不同阶段，建议所有POEMS综合征患者在诊断时应进行全面系统的内分泌评估。在治疗过程中，加强对内分泌代谢异常的治疗，如补充左甲状腺素纠正甲减等，会使POEMS综合征的综合治疗更加全面和系统。
参考文献
[1]沈悌，赵永强主编.血液病诊断及疗效标准（第4版）.北京：科学出版社，2018:300-302.
[2]李剑.我如何诊断和治疗POEMS综合征.中华血液学杂志，2019，40（5）：368-371.
[3]DispenzieriA. POEMS syndrome: 2017 update ondiagnosis,risk stratification , and management. Am JHematol,2017, 92( 8 ): 814‑829.
[4]夏翊夫，张春清，王广川.以腹水为首发表现的POEMS综合征一例.中华内科杂志，2021，60(3)：249-250.
[5]张超，王先令，陈予龙，等.136例POEMS综合征患者内分泌代谢异常的临床特点回顾性分析.国际内分泌代谢杂志，2021，41（1）：38-43.