编者按
1990年美国医学科学院首次对指南进行定义时，明确提出八点要求：即正确性、可重复性、临床实用性、灵活性、明晰性、多学科性、更新及时以及全过程透明。2011年又通过了《临床实践指南，我们值得信任》报告，对指南的定义做出更新，指出临床实践指南是基于系统评价的证据和平衡不同干预措施的利弊，在此基础上形成为患者提供最佳保健服务的推荐意见。这一最新定义强调了指南作为连接研究证据和临床实践的桥梁作用，突出了将复杂的科研结果转化为清晰、全面的推荐意见，从而服务于临床决策，达到有效缩小研究证据和临床实践之间的差距。
目前，无论国际还是国内指南仍处于快速发展期。指南制订的内容和理念也在逐渐改变。传统指南的内容多是针对一种疾病的预防、诊断、治疗和预后等多个方面提供建议。基于人们对疾病特点的逐步认识，从时效性而言，对某种疾病的诊断、治疗环节之中的某单一个方面，提供快速指南（Rapid Guideline)，更贴近于实际需求，并且具有更大的灵活性和时效性。为此，本期刊出中国医师协会微无创医学专业委员会妇科肿瘤（学组）专业委员会与中国研究型医院学会妇产科专业委员会共同制订的《早期子宫内膜癌保留卵巢适应证的快速指南（2021年版）》，以供参阅借鉴。
子宫内膜癌的规范术式是子宫及双侧输卵管+卵巢切除术，之所以在子宫切除的同时实施双侧输卵管+卵巢切除术，是基于子宫内膜癌患者的肿瘤学结局。首先，体外实验结果表明，雌激素可刺激子宫内膜癌细胞生长并上调雌激素受体的表达，手术保留卵巢将继续释放雌激素，增加术后复发风险；其次，卵巢可能是子宫内膜癌潜在的转移部位，抑或可能同时存在原发性卵巢癌［1］。卵巢兼具生殖、内分泌2大功能，合成分泌的激素在维持女性第二性征、保持正常生殖及内分泌功能等方面发挥重要作用。最近的资料表明，大约20%的子宫内膜癌患者诊断时处于绝经前年龄，5%的患者年龄在40岁以下［2］，大部分患者卵巢功能良好甚至尚未完成生育计划。毋庸置疑，年轻早期子宫内膜癌手术时一并切除卵巢，不仅导致医源性人工绝经，而且也意味着患者提前进入绝经后状态，直接影响生活质量。基于早期子宫内膜癌患者是否能够保留卵巢、保留卵巢是否增加复发和转移风险、保留卵巢是否影响肿瘤结局等诸多现实问题，中国医师协会微无创医学专业委员会妇科肿瘤学组联合中国研究型医院学会妇产科专业委员会组织有关专家，查阅国内外相关文献，结合中国国情制定本快速指南，旨在为广大妇科肿瘤工作者提供有益借鉴。
1 卵巢切除对子宫内膜癌患者生活质量的影响
子宫及双侧输卵管+卵巢切除术会导致女性生殖内分泌功能的永久丧失，特别是绝经前患者，在缺少有效干预的情况下，将面临相对更长时间的雌激素缺乏或不足。有研究证实，自然绝经前卵巢切除更可能出现潮热、盗汗、抑郁等更年期症状，究其原因可能与绝经年龄密切相关［3］。性生活质量如阴道萎缩、干涩、性交困难等也是患者密切关注的焦点。另外，卵巢分泌的雌激素对心血管等各系统有一定的保护作用，医源性（手术）绝经导致雌激素水平下调，与之相关联的心血管疾病、骨质疏松症、髋部骨折、性欲减退和认知功能障碍等疾病的风险相对增加。Matsuo等［4］研究证实，年龄＜50岁的子宫内膜癌患者保留卵巢后，与卵巢切除术者相比，因心血管疾病导致的死亡累积风险降低。卵巢功能受损或切除后，女性性激素水平下降，继而导致骨质流失。Yeh等［5］研究报道，与保留卵巢的子宫切除术相比，接受子宫及双附件切除患者骨质疏松或继发骨折的风险显著增加。另有研究表明，绝经前患者切除卵巢还可增加阿尔兹海默病、帕金森病等认知障碍疾病的发生率 ［6］。
2 子宫内膜癌患者卵巢受累的肿瘤学因素
决定绝经前早期子宫内膜癌患者是否保留卵巢，主要取决于以下3个因素：（1）评估卵巢可能受累的危险因素。（2）确定可能受益于卵巢保留的潜在人群。（3）关注术后随访及管理。子宫内膜癌发生卵巢转移或同时合并卵巢恶性肿瘤有时难以鉴别，上述2种情况均不宜保留卵巢，因此评估卵巢受累风险至关重要。一项研究回顾性分析了局限于子宫的子宫内膜样癌患者卵巢受累率和相关临床病理特征，结果显示卵巢发生镜下转移率为0.8%，年龄＞50岁、组织学G3级、深肌层浸润、子宫颈旁或淋巴结转移是发生卵巢转移的高危因素［7］。Matsuo等［4］研究发现，年龄＜50岁、组织学G1级子宫内膜样癌、肿瘤直径≤2.0 cm是保留卵巢的独立预判因素（P<0.001）。一项纳入1511例G1/G2级子宫内膜样癌患者的回顾性研究，构建包含术前和术中危险因素的预测模型，发现G1/G2级子宫内膜样癌同时合并附件恶性肿瘤的预测因素包括CA125水平（＞35kU/L）、术前MRI和（或）术中探查显示肌层受累［2］。另外，在同时发生的卵巢癌病例中，卵巢外观几乎均有异常表现［8］。因此，在评定子宫内膜癌患者能否保留卵巢之前，建议术前对患者临床体征及影像学表现进行全面评估，术中仔细观察卵巢外观，有肉眼可见异常者应进行卵巢剖视，一并快速冰冻病理检查，以排除同时存在的卵巢病变。
3 子宫内膜癌患者保留卵巢对预后的影响
子宫内膜癌保留卵巢的争议和顾虑在于继发性卵巢癌和子宫内膜癌复发及转移的风险。日本的一项回顾性研究评估了Ⅰ期子宫内膜样癌患者保留卵巢后继发卵巢癌的风险，随访10年的结果显示继发卵巢癌的累积发生率低于1％，因具有良好的随诊条件，能够做到早期识别，该部分患者预后良好［9］。一项关于林奇综合征的回顾性研究报道，以预防性子宫切除时保留附件者为研究对象，随访过程中约有5%的患者继发卵巢癌，因而建议卵巢癌高风险的患者，术前需进行基因检测和遗传咨询，不建议输卵管-卵巢癌高风险人群保留卵巢，如确需保留，应严格追踪、密切随访［10］。一项包含10个回顾性队列研究的荟萃分析显示，在早期、低级别子宫内膜癌患者中，保留卵巢与疾病复发风险增加无关［11］。另一项回顾性研究分析了国际妇产科联盟（FIGO）分期Ⅰ期、G1/G2级、年龄＜50岁的子宫内膜样癌患者的病历资料，发现保留卵巢术后子宫内膜癌局部复发的风险可能增加，但保留卵巢对无病生存率并无影响（HR=0.829，95％CI 0.188～3.663，P=0.805）［12］。多因素回顾性分析表明，术中发现子宫外肿瘤播散与同时发生卵巢受累密切相关，保留卵巢对早期患者总体生存无影响，年龄＜45岁的子宫内膜样癌患者保留卵巢是安全的，该研究同时荟萃分析并验证了这一结论［13］。国内外多项研究结论同样支持早期子宫内膜样癌患者保留卵巢的安全性［14-15］。
4 国内外共识及现状
绝经前子宫内膜癌患者卵巢保留问题，国内外不同指南或建议所依据的原始文献几乎一致，虽然指导性的意见不尽相同，但主流原则大同小异。2018年FIGO建议，低级别早期子宫内膜癌的绝经前妇女，可考虑卵巢保留［16］。2021欧洲妇科肿瘤协会（European Society of Gynaecological Oncology，ESGO）制订的标准为：年龄＜45岁、低级别子宫内膜样癌、肌层浸润深度＜50%且无卵巢及其他子宫外病灶的绝经前子宫内膜样腺癌患者，可以考虑保留卵巢［17］。2021年美国国立综合癌症网络（NCCN）指南提出，对于ⅠA～ⅠB期绝经前子宫内膜样癌患者来说，随访16年的数据表明保留卵巢是安全的，保留卵巢并未增加肿瘤相关死亡率，因此推荐绝经前卵巢外观正常，无乳腺-卵巢癌综合征或Lynch综合征家族史的子宫内膜样癌患者，可以保留卵巢 ［18］。基于多项组织学和分子学研究证据表明，大部分的卵巢高级别浆液性癌来源于输卵管，以上3大指南均建议子宫切除的同时行双侧输卵管切除术。除2021年ESMO指南对年龄的限定建议＜45岁外，中国相关指南建议年龄≤40岁可保留卵巢（根据生育需求情况可酌情放宽至45岁）［19］，其余指南尚未对年龄做出明确规定。
基于充分的证据，以下情况的子宫内膜癌患者不建议保留卵巢：（1）非子宫内膜样癌。（2）结合我国生育政策的调整，生育需求增加，综合国内外回顾性文献［13，20-21］，本快速指南建议年龄≤45岁作为卵巢保留条件之一，年龄＞45岁者不建议保留卵巢。（3）腹腔冲洗液细胞学阳性的患者，尽管2009年FIGO分期不再将腹腔冲洗液细胞学结果纳入到分期之内，但近年来越来越多的证据支持腹腔冲洗液细胞学阳性与子宫内膜癌复发和远处转移密切相关，并降低早期子宫内膜癌患者无病生存期［22-23］，因此不建议腹腔细胞学阳性患者保留卵巢。（4）具有癌症家族史、卵巢癌高风险（BRCA基因突变、Lynch综合征等）的患者，同时推荐遗传咨询和（或）基因检测。
5 子宫内膜癌保留卵巢术后的管理及随访
2021年ESGO将具有以下特征的人群定义为低风险人群：Ⅰ期子宫内膜样癌、组织学G1～G2级、肌层浸润＜50%、无淋巴血管间隙浸润 ［17］，该部分患者术后不需要进一步辅助治疗。本快速指南中所涉及保留卵巢的早期、低级别子宫内膜样腺癌患者均归属此类。2018年FIGO根据组织病理学将以下4个因素纳入高风险因素：G3级、淋巴血管间隙浸润、非子宫内膜样组织学类型、子宫颈间质受累［16］。GOG-249研究将高风险因素定义为组织学G2/3级、深肌层浸润、淋巴血管间隙阳性。2021年NCCN指南根据以上共识及指南引入了高-中危组，即年龄50～69岁存在2个高危因素，年龄18～50岁存在3个高危因素［18］，术后根据危险因素选择进一步治疗。保留卵巢的早期、低级别子宫内膜样癌患者不属上述两列高-中风险人群，保留卵巢后继发卵巢癌或复发可能性较低，术后通常不需要进一步治疗，但应重视术后随访。随访频率及内容参考子宫内膜癌术后常规随访内容，即诊断后第1年每6个月随访1次，诊断后第2～5年每6～12个月随访1次，此后每年随访1次。随访内容包括：与复发相关症状的询问、妇科检查等，手术治疗前CA125升高者，术后重点关注该指标变化，根据临床症状和体征酌情选择相应的实验室及影像学检查，推荐妇科超声作为子宫内膜癌保留卵巢术后的首选影像学检查手段。
6 早期子宫内膜癌保留卵巢的适应证及管理快速建议
6.1 适应证 （1）组织学G1级子宫内膜样癌，不存在组织学的其他高危因素（包括肌层浸润≥1/2、LVSI阳性、淋巴结受累），肿瘤病灶≤2cm。（2）年龄≤45岁，有保留卵巢的迫切需求。（3）无遗传性高风险癌肿瘤家族史（排除遗传性乳腺癌-卵巢癌综合征及Lynch综合征家族史）。（4）术中探查卵巢外观无异常，排除卵巢转移。（5）腹腔冲洗液细胞学阴性。
6.2 管理建议 （1）建议在子宫切除的同时，切除双侧输卵管。（2）患者有密切随访的条件，建议术后第1年每6个月随访1次，第2～5年每6～12个月随访1次，5年后每年随访1次。随访内容包括：妇科检查、与复发相关症状的询问等，辅助检查首选妇科超声、肿瘤标志物等。
本快速指南旨在为早期子宫内膜癌保留卵巢的适应证提出指导性意见，但并非唯一的实践指南，不排除其他共识、意见与建议的合理性。专家组团队及成员郑重声明，本指南制订与任何商业团体无利益冲突，指南更新周期暂定为2年。
参考文献略。
来源：中国医师协会微无创医学专业委员会妇科肿瘤学组，中国研究型医院学会妇产科专业委员会.早期子宫内膜癌保留卵巢适应证快速指南（2021年版）［J］.中国实用妇科与产科杂志，2021,37(3):309-311.