妇科肿瘤综合征就是由一个或多个基因致病性突变，使某个或多个器官发生肿瘤病变，这种突变基因多为常染色体显性遗传，可在家系中世代遗传，约占全部肿瘤的5%~10%。卵巢癌、子宫内膜癌和宫颈癌就是最常见的三大妇科恶性肿瘤，同时也是最常见的遗传性妇科肿瘤，这些妇科肿瘤与相关非妇科肿瘤以及可选择的靶向、免疫治疗，如表1。
表1. 遗传性妇科肿瘤的分子病理特征（WHO5th）
遗传性妇科肿瘤的分子病理特征及相关肿瘤有乳腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌、非息肉病性结直肠癌、黑斑息肉综合征、子宫平滑肌瘤、DICER1综合征、粘液瘤、蓝痣、卵巢发育不全、生殖道乳头状囊腺瘤等等，其中最常见的有以下四种类型。
（一）遗传性乳腺癌-卵巢癌综合征（HBOCS）
HBOCS是一种家族遗传性癌症，多为易感基因的胚系突变所致，常染色体显性遗传。
乳腺癌易感基因（BRCA）常表现为BRCA1和BRCA2基因突变，BRCA1突变者的平均发病年龄较BRCA2突变者早8~10年，BRCA1/2致病性突变发生率大约0.1%~0.3%。在这类患者的临床治疗中，化疗及PARP抑制剂效果更好，化疗后无复发时间长，总体生存期更长。
卵巢癌的发病年龄较早，平均发病年龄在42岁左右，以浆液性腺癌为主，主要病变发生在输卵管伞端。如果有HBOCS或其他相关肿瘤，女性乳腺癌发病风险提高5倍，卵巢癌发病风险提高10~30倍，而男性罹患前列腺癌、胰腺癌、黑色素瘤等多种癌症的风险也有所增加。
HBOCS的诊断方法包括临床诊断和分子诊断。目前虽尚无统一的临床诊断标准，通常采用以下方法。
（1）患卵巢癌或乳腺癌一级或二级亲属的卵巢癌患者（乳腺癌发病年龄≤60岁）；
（2）乳腺癌、卵巢双原发癌（乳腺癌发病年龄≤60岁）；
（3）分子诊断，可通过分子遗传学技术Sanger测序、二代测序技术（NGS），以及多重连接探针扩增技术（MLPA）进行诊断。如果检测证实携带BRCA致病突变基因，即可确认诊断。
（二）遗传性非息肉病性结直肠癌（Lynch综合症）
Lynch综合征是一种会增加结直肠癌患病风险的遗传病，是一种家族性遗传性疾病，并且会遗传给下一代。该病主因是DNA错配（错配修复）。一般人群患结肠癌的风险为6%，而Lynch综合征患者发生结肠癌的风险却高达52%~82%，且有些人还很年轻就患上了结肠癌。Lynch综合征也是导致女性罹患子宫癌的最常见病因，患者发病年龄在46~54岁，较一般人群发病早10~20岁，多为子宫内膜癌，也有少数子宫内膜浆液性癌、透明细胞癌或癌肉瘤。如果能早期诊断治疗，预后良好。
可以基于Amsterdam标准和Bethesda指南对家族史进行诊断，但这种方法准确识别Lynch综合征患者的能力有限，因此，建议有下列病况的患者应进行MMR基因检测（主要包括MLH-1、MSH-2、MSH-6和PMS-2）或EPCAM（上皮细胞粘附分子）。
（1）所有发病<60岁的子宫内膜癌患者，肿瘤组织检测提示的Lynch综合征患者进行遗传基因检测；
（2）子宫内膜癌患者发病<50岁；
（3）子宫内膜癌患者发病≥50岁，且一级亲属在任何年龄有结肠癌或子宫内膜癌；
（4）同一个人相同或不同时间发生结肠癌或子宫内膜癌；
（5）子宫内膜癌肿瘤筛查显示MMR缺陷；
（6）同一人或近亲属中有子宫内膜癌和另外两种Lynch综合征相关肿瘤；
（7）同一个人有子宫内膜癌和另外两个多发性错构瘤（Cowden）综合征标准
（三）黑斑息肉（Peutz-Jeghers）综合征
黑斑息肉综合征也是一种常染色体显性遗传疾病，通常表现为胃肠道错构瘤性息肉、皮肤黏膜色素沉着以及发生多种肿瘤的倾向。黑斑息肉可以发生在胃肠道的任何部位，大小通常介于0.1~0.3 cm，发生风险依次为小肠（96%）、结肠（27%）、胃（24%）和直肠（24%）。
超过95%的患者因皮肤黏膜色素沉着而出现黑色素斑点。黑色素斑点在出生时很少见，绝大多数儿童在5岁前明显增加，随后可能会在青春期和成年期逐渐消退。如果向肿瘤方向发展，出现胃肠道以及肠外恶性肿瘤的风险显著升高。结直肠癌和胃癌可起源于黑斑息肉综合征患者中常见的腺瘤，在50岁以后发病显著增加。黑斑息肉综合征满足下列临床诊断标准中的任何一条，就可以诊断。
（1）两个或以上组织证实有黑斑息肉型错构瘤性息肉；
（2） 有任何数量的黑斑息肉，且至少一个近亲患者有黑斑息肉的家族史；
（3）有特征性皮肤黏膜色素沉着，且至少一个近亲患者有黑斑息肉的家族史；
（4）有特征性皮肤黏膜色素沉着，且有任何数量的黑斑息肉。
（5）分子诊断证实携带有STK11杂合性致病突变，即可确认。如果符合临床诊断标准，STK11基因虽无突变也不能排除黑斑息肉的诊断。
（四）遗传性平滑肌瘤病和肾癌（HLRCC）
HLRCC也是一种常染色体显性肿瘤易感综合征，表现为早发型皮肤和子宫平滑肌瘤及肾癌（II型乳头状肾癌），主要与盐湖羧酸酶/富马酸酶（FH）基因的胚系突变有关。约14%的HLRCC患者在40~50岁发生单侧孤立性肾癌，无明显症状。
几乎所有HLRCC女性患者在平均30岁时发生子宫平滑肌瘤，肌瘤多发或体积较大，症状明显。皮肤上的平滑肌瘤可单发或多发，主要位于躯干或手足。如果出现下例症状，应警惕存在HLRCC的可能性。
（1）多发性皮肤平滑肌瘤；
（2） 散发肾细胞癌年轻患者，或有乳头状肾细胞癌家族史者；
（3）体积较大的子宫多发肌瘤，年轻患者的子宫肌瘤，子宫外的平滑肌瘤，如弥漫性腹膜平滑肌瘤、静脉内平滑肌瘤、良性转移性平滑肌瘤、腹膜后平滑肌瘤和寄生性平滑肌瘤。
HLRCC临床诊断标准包含两条主要标准和四条次要标准。
主要标准
（1）多发性皮肤平滑肌瘤，特别是伴随刺痛；
（2）一个或多个有毛发的平滑肌瘤，伴随特征性刺痛。
次要标准
（1）孤立性平滑肌瘤和HLRCC家族史；
（2）在40岁前出现II型乳头状肾细胞癌；
（3）在40岁前出现严重的症状性子宫肌瘤；
（4）有一级家庭成员满足以上任何一条标准，或有二级父系女性家庭成员在40岁前出现严重的症状性子宫肌瘤。
患者符合主要诊断标准时，表明患HLRCC综合征的可能性很高，若仅符合不少于两条次要标准，则可怀疑其为HLRCC，需进一步检测辅助诊断，如病理学分析、基因检测等。
HLRCC由FH致病性突变引发，在有HLRCC相关临床症状患者的家庭检测中，有76%~93%检测出FH基因突变，因此，基因检测是目前普遍参考的诊断依据。散发性子宫肌瘤也可能在HLRCC患者中发生，这种肿瘤带有MED12突变而非FH基因突变，只是它仅占了很小的部分。由于实验检测出的FH突变阳性率不够高，因此目前无法单独将基因检测作为HLRCC诊断的“金标准”，需结合临床症状综合一并考量。
参考文献
1. 徐丛剑，康玉. 实用妇科肿瘤遗传学[M]. 人民卫生出版社. 2019（第1版）:166, 181.
2. Syngal S, Brand RE, Church JM, et al. Clinical guidline: genetic testingand management of hereditary gastrointestinal cancer syndromes. AM J Gastroenterol 2015, 110(2): 223-262.