在美国，大约30%的ER+乳腺癌患者会对内分泌疗法产生耐药性，而且会导致每年4万名患者的死亡。临床前研究揭示了在内分泌疗法耐受性发生过程中名为HER2的生长因子受体会发生激活，然而，在ER+/HER2-患者中进行了泛HER抑制剂临床试验却让研究人员大失所望，这或许是因为缺乏相应的预测性生物标志物所致。

图片来源：https://www.nature.com/articles/s41467-021-23271-0

日前，一篇发表在国际杂志Nature Communications上题为“Mismatch repair deficiency predicts response to HER2 blockade in HER2-negative breast cancer”的研究报告中，来自Sanford Burnham Prebys医学发现研究所等机构的科学家们通过研究识别出了一种特殊的肿瘤标志物，其或能帮助预测哪些乳腺癌患者会经历对内分泌疗法的耐受性。该研究同时还提出了一种新方法来选择能靶向作用HER2疗法的患者，HER2是一种能促进癌细胞生长的特殊蛋白质，其能帮助避免患者疾病复发或进展为内分泌敏感性疾病。

大约80%的乳腺肿瘤都是雌激素受体阳性（ER+），几十年来，研究人员一直利用抗雌激素（内分泌）疗法来治疗这种癌症从而来降低患者机体中雌激素的水平并帮助减缓肿瘤的生长。大约20%的乳腺癌在诊断时也是HER2+，而且这些肿瘤往往更具侵袭性且会快速生长，因为HER2是一种受体，当其被激活时就会促进乳腺癌细胞的快速生长。

研究者Svasti Haricharan博士表示，我们知道有一部分患者在最初就被诊断为ER阳性或HER2阴性的乳腺肿瘤，但其在接受内分泌疗法后机体的肿瘤就会转变成为HER2阳性（HER2+）。很不幸的是，这就会释放HER2的不利影响，患者也会对内分泌疗法产生耐受性，并会导致疾病复发、转移甚至患者死亡。

由于传统的内分泌疗法对这些患者并没有帮助，因此本文研究中，研究人员就重点分析了两种影响HER2活性的基因，即MLH1和PMS2基因，这些基因是修复DNA错误的生物系统的一部分，但其在抑制HER2活性的过程中扮演着关键角色。当这些基因被关闭时，HER2就会被激活，而且只要患者接受标准的内分泌疗法，其也会发生激活。

研究者说道，幸运的是，如今针对结直肠癌和子宫内膜癌的筛查都有常规的MLH1和PMS2基因活性测试。如果我们能将这些测试过渡到新近诊断的乳腺癌病例中，我们就能识别出哪些患者会因早期的HER2靶向性疗法而获益，基本上是在HER2活性开始之前就将其关闭。。

携带MutL−肿瘤的ER+、HER2−乳腺癌患者机体中HER2的RNA水平会升高且与明显较差的疾病特异性预后直接相关。

图片来源：Punturi, N.B., et al. Nat Commun 12, 2940 (2021). doi：10.1038/s41467-021-23271-0

据美国国家癌症研究院估计，2021年美国将会有281，550名女性会被诊断为乳腺癌，其中43，600名女性将会因该病而死亡。有些机体中MLH1和PMS2基因表达水平较低或缺失的女性甚至会面临更大的死亡风险。本文研究结果或有望为患者提供最合适的治疗性手段。如今有很多表现优秀的药物都能够治疗乳腺癌，包括靶向作用HER2的药物等，与其说是寻找新的药物，不如说是选择现有的合适的药物，而本文研究工作就朝着这一方向迈进了一步。

综上，本文研究结果揭示了名为MutL缺失或能作为新一类的预测性敏感性标志物，其或能指示内分泌干预措施和HER抑制剂在治疗对内分泌疗法耐受的ER+/HER2-乳腺癌患者的作用效果。

原始出处：

Punturi, N.B., Seker, S., Devarakonda, V. et al. Mismatch repair deficiency predicts response to HER2 blockade in HER2-negative breast cancer. Nat Commun 12, 2940 (2021). doi：10.1038/s41467-021-23271-0