近年来癌症治疗取得了重大突破，其中一类被称为“免疫检查点抑制剂”的免疫疗法功不可没。常规癌症治疗手段针对的是恶性肿瘤细胞，而这类免疫疗法的作用对象是机体的免疫细胞。通过阻断肿瘤细胞对免疫细胞的抑制作用激活免疫系统，加强免疫细胞对肿瘤细胞的识别，并持续对肿瘤细胞攻击，从而达到清除肿瘤的目的。免疫检查点抑制剂已被证明对多种类型的癌症治疗有效，如黑色素瘤、鳞状细胞皮肤癌、肺癌、肾癌和肝癌。

然而令人遗憾的是，并不是所有的癌症患者都对这种免疫疗法有反应。例如，先前研究表明，只有20%的黑色素瘤患者能获得缓解。为什么这种疗法治疗成功率不高呢？一种解释认为，免疫检查点抑制剂依赖于机体自己启动免疫应答，然后起到延长免疫应答，让免疫细胞持续攻击肿瘤细胞。但如果机体不能识别肿瘤细胞为外来物，免疫检查点抑制剂就无法起作用。

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为了解决这个问题，本文通讯作者、康斯坦茨大学Marcus Groettrup教授领导的研究小组开发了一款新型疫苗，用来启动机体对肿瘤的免疫应答，并且适合转化为临床应用。

这款癌症疫苗利用可生物降解材料聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA），制成了直径为1微米的微粒，微粒结合了肿瘤特异性蛋白作为抗原，并结合了Riboxxim分子。Riboxxim是一款已被批准应用于人体的新型免疫刺激剂，能够激活免疫系统的T细胞产生免疫应答。

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通过扫描电子显微镜（SEM）分析的含有抗原分子和Riboxxim的纳米颗粒（a）和微米颗粒（b）的形状与分布

实验表明，单次注射这种微粒疫苗后，小鼠就产生了强烈抗肿瘤免疫反应，直到注射8周后仍可检测到。并且，与其他免疫刺激剂相比，只需极低剂量，这款疫苗也能够使小鼠产生强烈的免疫反应。

研究小组针对包括前列腺癌、乳腺癌和黑色素瘤癌症在内的一系列蛋白抗原片段，对疫苗进行了测试。结果证明，小鼠对所有这些抗原片段都可以产生明显的细胞免疫反应，表明这款微粒疫苗可能适用于多种癌症。

然而，由于机体免疫反应的自然下调机制，小鼠接种疫苗后30天，肿瘤还会逐渐复发。但研究人员发现，如果将癌症疫苗与免疫检查点抑制剂联合使用，则可以使免疫系统持续被激活，治疗效果也会持续下去。在小鼠实验中，研究人员将免疫检查点抑制性抗CTLA-4单抗添加到治疗方案中，联合疗法不仅能延缓肿瘤的生长，最终在75％的病例中彻底消灭了体内的肿瘤，也显著延长了动物的生存期。

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▲接种PLGA微粒疫苗后联合使用免疫检查点抑制剂，小鼠体内的肿瘤变化

基于积极的临床前结果，研究人员认为这种联合疗法有望转化为临床应用，可能对某些癌症的免疫治疗产生非常有益的影响。据了解，目前首个小型1期临床试验已经展开，以进一步测试该联合疗法在人体中是否同样有效。让我们拭目以待！

参考资料:

[1] Koerner, J., et, al. (2021). PLGA-particle vaccine carrying TLR3/RIG-I ligand Riboxxim synergizes with immune checkpoint blockade for effective anti-cancer immunotherapy. Nature Communications, 12(1). https://doi.org/10.1038/s41467-021-23244-3

[2] Combining immunotherapies against cancer. May 18, 2021, from https://medicalxpress.com/news/2021-05-combining-immunotherapies-cancer.html