编码BAP1组蛋白H2A去泛素酶复合体的ASXL1的突变通常会发生在人类骨髓肿瘤中，而且与患者预后较差存在一致性的关联。然而ASXL1突变改变BAP1活性并驱动白血病发生的精确性分子机制，目前研究人员并不清楚。

近日，一篇发表在国际杂志Nature Cancer 上题为“Epigenetic targeted therapy of stabilized BAP1 in ASXL1 gain-of-function mutated leukemia”的研究报告中，来自美国西北大学费恩柏格医学院等机构的科学家们通过研究识别出了ASXL1突变参与白血病发病的特殊分子机制。相关研究结果表明，利用小分子抑制剂阻断BAP1复合体或有望作为一种治疗白血病的潜在靶向性疗法，BAP1是一种ASXL1编码核心核蛋白的多蛋白复合体。

图片来源：https://www.nature.com/articles/s43018-021-00199-4

研究者Lu Wang博士说道，这是我们开发的首个能用作ASXL1突变的白血病患者治疗且能让患者获益的抑制剂。ASXL1是恶性髓系血液病（myeloid malignancies）发生过程中最频发发生的突变基因，包括白血病等，该基因往往与患者较差的临床预后直接相关，其能编码一种由1084个氨基酸组成的核蛋白，而且是BAP1复合体的核心组分。

然而，目前研究人员并不清楚到底是什么样的分子机制导致了ASXL1发生突变，进而改变BAP1的活性并驱动这些疾病的发生。此前研究人员也并未深入研究ASXL1突变在调节BAP1复合体功能中所扮演的关键角色。通过开发新型抗体来识别携带癌症特异性突变的ASXL1，研究人员发现，ASXL1的突变实际上会编码一种功能增益性蛋白，具体而言，突变的ASXL1蛋白能形成一种短肽，从而与BAP1复合体结合，并增强和稳定BAP1复合体，进而激活基因的表达，实际上也会促进白血病的发生。

ASXL1-NTD抗体的产生过程

图片来源：Wang, L., et al. Nat Cancer 2, 515–526 (2021). doi：10.1038/s43018-021-00199-4

基于该研究，研究人员对3万个小分子候选化合物进行了高通量的筛选，结果识别出了一种新型的小分子抑制剂，其或许能在体外和体内实验室中抑制BAP1的活性。通过在ASXL1突变的异种移植模型中应用测试这种抑制剂，研究人员发现，阻断BAP1的活性或能减少因ASXL1突变所导致的上调基因的表达，最终就会抑制肿瘤的进展。本文研究揭示了一种治疗白血病和其它实体瘤的新型潜在治疗性手段，目前研究人员正在开发一种新型抑制性化合物以批准在临床中进行测试使用。

研究者Shilatifard说道，如果BAP1活性能促进癌症，而ASXL1突变也能作为达到这一目的机制，那么或许有大量实体瘤和恶性肿瘤是由于ASXL1的突变所引起的，这种抑制剂或许可能适用于所有这些肿瘤类型。综上，本文研究中，研究人员揭示了白血病发病过程中ASXL1突变的分子机制，同时研究人员还识别出了BAP1的一种小分子催化抑制剂或能作为治疗白血病的潜在靶向性疗法。

原始出处：

Wang, L., Birch, N.W., Zhao, Z. et al. Epigenetic targeted therapy of stabilized BAP1 in ASXL1 gain-of-function mutated leukemia. Nat Cancer 2, 515–526 (2021). doi：10.1038/s43018-021-00199-4