在过去60年中，疾病异质性、患者合并症以及缺乏安全、可耐受和有效的药物治疗阻碍了非转移性肺癌全身治疗的发展。在过去的10年中，肺癌患者的人口统计学发生了变化：吸烟率降低，诊断时分期降低，术前分期改善。
随着肺癌筛查的实施进展，我们希望在诊断时也能观察到治疗向疾病早期阶段的迁移。手术技术的改进已经取得了进展，单纯手术治疗的患者生存率稳步提高，手术后的发病率降低。同样，与二维适形放疗技术（2D-CRT）、三维适形放疗技术（3D-CRT）相比，放疗技术也有所改进，从而提高肿瘤靶区的适形度，并显著降低了放疗的毒性。质子治疗和磁共振成像（MRI）引导放疗有可能进一步改善剂量输送。系统性地看，靶向突变癌基因的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）和用于抑制免疫检查点的单克隆抗体越来越多，用于治疗转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的药物库也急剧扩大。目前FDA已批准多种药物用于晚期肺癌患者的治疗（如图1所示）。晚期肺癌大量的治疗选择与非转移性NSCLC指南中有限数量的药物选择形成鲜明对比。
1. 手术注意事项
胸外科医生决定采用手术治疗非转移性NSCLC，取决于肿瘤的范围及其与周围结构的关系（技术可切除性），以及在患者健康的背景下完全切除肿瘤所需的手术范围（医疗可手术性）。如果肿瘤不能完全切除或患者无法进行医学手术，则将患者转诊进行放疗的确定性非手术治疗。
2. 不可切除或不可手术NSCLC患者的治疗选择
对于大多数被认为患有医学上不能手术的I期和II期淋巴结阴性NSCLC的患者，标准治疗是立体定向放射治疗（SBRT；也称为立体定向消融放射治疗）。通过这种方法，治疗原发性肿瘤的长期局部控制率是90%-95%，淋巴结和全身无进展生存率为70%-80%；
不可切除、局部晚期、淋巴结阳性（IIB-IIIC期）NSCLC患者的标准治疗是同步化疗和放疗（cCRT；通常总剂量为60-66Gy，分30-33次），随后1年接受度伐利尤单抗（durvalumab）给药治疗；2018年之前，这一期NSCLC患者的标准治疗仅为cCRT，代号为PACIFIC的临床试验通过研究cCRT后添加度伐利尤单抗（一种抗PD-L1单克隆抗体）建立了这种新的标准治疗包括至少两个周期的含铂双药化疗，同时进行放疗。cCRT后无疾病进展的患者以2:1的比例随机接受度伐利尤单抗或安慰剂。在cCRT结束后42天内开始度伐利尤单抗给药治疗，中位无进展生存期延长11个月，中位总生存期（OS）延长18.4个月。
3. NSCLC切除后的辅助治疗
超过50%的患者在单独手术后复发。在切除疾病的患者中，最准确的预后因素是病理分期。在入组辅助药物试验之前，对肺癌人群进行风险分层的最佳方法是对切除标本和病理分期（金标准）进行病理学评估。使用手术病理和病理分期，准确评估复发风险是可能的。根据疾病分期和患者适合度开具辅助治疗处方，检测EGFR突变等预测性生物标志物。
成功手术后，对I–III期NSCLC患者进行的随机对照试验证明，术后以顺铂为基础的治疗显著降低了死亡风险，尤其是在II期和III期疾病中。
4. 靶向治疗或免疫治疗
在转移性NSCLC中，在具有特定生物标志物的人群中，细胞毒性化疗已被靶向治疗或免疫治疗取代。然而，目前缺乏在“根治性”辅助治疗中替代化疗的证据。在大多数寻求在非转移性NSCLC辅助治疗的注册性新药试验中，加入含铂治疗已成为一种强制要求或一种选择。迄今为止，这些辅助治疗研究均无成熟数据。然而，在ADAURA研究中，完全切除的NSCLC患者在完成标准辅助化疗后接受奥希替尼或安慰剂辅助治疗3年，该研究报告了切除的II–III期EGFR突变NSCLC患者的无病生存期（DFS）显著改善（风险比HR=0.17；95%CI 0.12-0.23）。ADAURA是首个生物标志物选择的辅助治疗研究，预期将改变切除肺癌的标准治疗。
免疫治疗。靶向CTLA4、PD-1及其配体PD-L1的免疫检查点抑制剂改变了晚期NSCLC患者的治疗格局。新辅助治疗中的免疫治疗在疾病过程早期具有启动抗肿瘤反应和传递免疫记忆的假设优势。这一策略为推进护理和转化工作提供了前所未有的机会。新抗原负荷升高和新抗原异质性降低与早期NSCLC患者生存期延长相关，表明新辅助治疗可能代表达到最大疗效的最佳时间点免疫治疗的临床获益。
联合免疫治疗和化疗。在围手术期联合使用免疫疗法和化疗可能会进一步增加临床疗效。事实上，化疗可能通过杀死肿瘤细胞、改善T细胞与癌细胞的比例、减少肿瘤释放的免疫抑制物质和释放抗原进行呈递，从而扩大抗肿瘤反应，与免疫治疗协同作用。化疗还可刺激NSCLC中PD-L1的表达。在化疗的基础上加用免疫治疗改善了转移性NSCLC患者的预后，鼓励在术前环境中研究联合治疗策略。
5. 试验设计
当在辅助治疗背景下研究药物时，由于数据成熟所需的时间较长，使得早期可切除NSCLC的进展速度减慢。替代终点是研究干预产生的客观和可重现的指标。根据美国FDA规定，基于合理可能预测传统临床终点的替代终点，可以考虑加速批准。在非转移性NSCLC患者手术或放疗和化疗试验的荟萃分析中，DFS作为OS的替代终点在统计学上得到了验证。当评价机制不同的药物时，如免疫治疗或靶向治疗，这种相关性是否有效尚不清楚。使用DFS作为适当终点的争议已被ADAURA数据重新点燃，该数据显示，与接受安慰剂治疗的患者相比，接受奥希替尼治疗的患者DFS显著改善。
6. 结论
非转移性肺癌的全身治疗仍在不断发展中。在不可切除的肺癌患者中开展的同步放化疗后进行度伐利尤单抗给药试验是许多预期改变常规治疗，改善局部但仍有潜在致死性疾病个体预后的首个研究。
我们现在看到切除标本的生物标志物检测和奥希替尼术后辅助治疗EGFR突变肿瘤患者已在临床有所应用。Chaft医生表示，胸外科肿瘤学界的态度必须像我们的治疗一样发展演变。我们必须重新审视我们的观点，需要进行创新的临床试验，以将目前常规应用于IV期疾病患者的个体化进展（图1所示）带给可治愈的肺癌患者。
参考资料
[1] Jamie E. Chaft. et al.,(2021) Evolution of systemic therapy for stages I–III non- metastatic non- small- cell lung cancer . Nature Reviews | Clinical Oncology. https://doi.org/10.1038/s41571-021-00501-4