KRAS在很长一段时间内被认为是“不可成药”靶点。近期，首个KRAS抑制剂Lumakras（sotorasib）获FDA加速批准，治疗非小细胞肺癌，这是针对这一靶点新药开发的重大里程碑。此外，目前还有多款KRAS抑制剂处于临床开发阶段，其中在研药物adagrasib已经进入关键性临床试验阶段。然而，KRAS抑制剂同样可能面临耐药的挑战。

近日，一项发表于《新英格兰医学杂志》（the New England Journal of Medicine）的重要研究带来了肿瘤对KRAS抑制剂产生耐药性的基因图谱。研究发现，癌细胞可以通过许多不同的机制对KRAS抑制剂产生耐药性，因此有效治疗这些癌症将可能需要KRAS抑制剂和其他靶向药物的组合疗法。

截图来源：The New England Journal of Medicine

研究者共纳入了38例携带KRAS G12C突变的患者，其中包括27例非小细胞肺癌患者、10例结直肠癌和1例阑尾癌患者。受试者接受在研KRAS抑制剂adagrasib单药治疗，研究者收集并比较了受试者治疗前与发生耐药后的肿瘤样本，然后进行基因组和组织学分析。

结果发现，在17例患者中检测到了adagrasib耐药机制，其中7例观察到多种重合耐药机制。具体耐药机制分为三类：

• 获得性KRAS改变（KRAS的二次突变或扩增）：即发生了除KRAS G12C以外的突变，包括G12D/R/V/W、G13D、Q61H、R68S、H95D/Q/R、Y96C和KRAS G12C等位基因的高水平扩增。

• 除KRAS G12C以外的一系列基因异常，通过激活RTK-RAS信号通路但不直接改变KRAS本身：包括MET扩增；NRAS、BRAF、MAP2K1和RET中的突变激活；ALK、RET、BRAF、RAF1和FGFR3的致癌融合；NF1和PTEN中的功能丧失突变。

• 两例肺腺癌发生向鳞状细胞癌的组织学转化，这是一种不同的非小细胞肺癌亚型，但未发现任何其他耐药机制。

研究者发现，KRAS基因变异和非KRAS基因异常的患者数量大致相似，许多患者同时具有两种类型的耐药机制。

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研究者还构建了一系列细胞系，每个细胞系都包含了KRAS G12C突变和KRAS基因其他位点的突变。然后，研究人员进行了测试，看看其中有哪些双重突变基因对sotorasib或adagrasib样化合物产生耐药性。结果发现，一些新的突变使癌细胞对两种药物都产生耐药性，而另一些则只对一种药物产生耐药性。

此外，通过体外研究深度分析，研究团队还系统定义了可能导致KRAS G12C抑制剂耐药的KRAS突变图谱。

KRASG12C抑制剂的靶向耐药突变图谱 （图片来源：参考资料[1]）

研究通讯作者之一，麻省理工学院和哈佛大学博德研究所（the Broad Institute of MIT and Harvard）Andrew Aguirre博士说：“除了确定在接受adagrasib治疗的患者中已经发生的耐药突变，我们的研究还提供了KRAS G12C中所有可能的突变图谱，这些突变可以引起对adagrasib和/或sotorasib的耐药，该结果将是解释未来对这些药物产生耐药性的资源，并可能用于指导为患者选择合适的KRAS G12C抑制剂。同时希望该研究有助于推动未来组合疗法，从而延迟或预防耐药性的发生。”