DTC患者根据风险评估可采取主动监测、手术和放射性碘治疗，患者预后相对较好。约15%的DTC患者会发展为放射性碘难治性转移性疾病，预后较差，后续治疗选择通常包括索拉非尼（sorafenib）和乐伐替尼（lenvatinib），这两种酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）靶向血管内皮生长因子受体（VEGFR）和其他参与肿瘤增殖、存活和血管生成的激酶受体。

虽然大多数放射性碘难治性DTC患者最初可以通过索拉非尼或乐伐替尼实现疾病控制，但大多数最终仍会发生耐药并出现疾病进展，这些患者几乎没有治疗选择，目前也没有标准治疗。放射性碘难治性转移性DTC患者的中位总生存期不到5年。

现在，这些患者有望迎来新的治疗选择。《柳叶刀-肿瘤学》最新发表的一项3期试验结果表明，在放射性碘难治性DTC患者中，卡博替尼能够显著延长无进展生存期。

截图来源：The Lancet Oncology

卡博替尼是一款靶向VEGFR2、MET、AXL和RET的多激酶抑制剂，已被美国FDA批准用于转移性甲状腺髓样癌患者，并且针对放射性碘难治性DTC患者的1期和2期研究中也显示出临床益处，无论患者之前是否接受过VEGFR靶向治疗。

这项研究名为COSMIC-311，是一项全球性、随机、双盲、安慰剂对照的3期试验。2019年2月27日-2020年8月18日期间，共纳入了来自25个国家的164家医疗机构的187名≥16岁放射性碘难治性DTC患者。这些患者ECOG体能状态为0或1，既往接受过乐伐替尼或索拉非尼治疗，并且最多接受过两种VEGFR TKI治疗，在治疗期间或之后出现疾病进展。

这些患者2:1随机分组接受口服卡博替尼（每日一次60 mg）或安慰剂；安慰剂组患者可以在疾病进展时（由未揭盲的独立放射学委员会[BIRC]确认）跨组接受卡博替尼。

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截至2020年8月19日，所有意向治疗人群（intention-to-treat [ITT] population）的中位随访时间为6.2个月，在前100名入组、计划评估客观缓解率（ORR）的ITT人群（OITT）中，中位随访时间为8.9月。

在前100名入组的OITT人群中，卡博替尼组的客观缓解率为15%（10/67），而安慰剂组为0例（p=0.028），但尚未达到预先指定的显著性水平。卡博替尼组10名患者目前均为部分缓解，在数据截止时其中9人仍持续缓解。

此外，至少有一项基线后目标病变评估患者中，卡博替尼组76%（44/58）目标病变减少，安慰剂组仅为29%（9/31）。

无进展生存期中期分析在所有ITT人群中进行，达到主要终点。数据显示，与安慰剂相比，卡博替尼显著改善无进展生存期（未达到中位数[96% CI 5.7–不可估计] vs 1.9 个月[96% CI 1.8-3.6]），疾病进展或死亡风险显著降低78%（HR 0.22 [96% CI 0.13–0.36]；p<0.0001）。卡博替尼组的6个月无进展生存率更高（57% vs 17%）。

相似地，卡博替尼也显著改善了总生存期（两组均为未达到中位数），死亡风险显著降低46%（HR 0.54 [95% CI 0.27–1.11]）。卡博替尼组的6个月总生存率更高（85% vs 73%）。

▲所有ITT患者中，卡博替尼组（红线）和安慰剂组（蓝线）的无进展生存期（A）和总生存期（B）。（图片来源：参考资料[1]）

卡博替尼组125人中有3人（2%）使用后续全身抗癌治疗，安慰剂组62人中有4人（6%）。此外，安慰剂组19名（31%）患者跨组接受卡博替尼治疗。

在所有患者中，卡博替尼组57%（71/125）患者、安慰剂组26%（16/62）患者发生3级或4级不良事件，其中最常见的是掌跖红斑感觉障碍（13[10%]vs 0）、高血压（11[9%] vs 2[3%]）和疲劳（10[8%] vs 0）。卡博替尼组16%（20/125）患者和安慰剂组2%（1/62）患者发生严重的治疗相关不良事件。没有与治疗相关的死亡。

基于这些数据，研究团队指出，考虑到乐伐替尼或索拉非尼治疗后疾病进展的DTC患者没有现有治疗标准，这项研究结果意味着这些患者的重要临床进展。

参考资料：

[1] Marcia S Brose, et al., (2021). Cabozantinib for radioiodine-refractory differentiated thyroid cancer (COSMIC-311): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. The Lancet Oncology, DOI: https://doi.org/10.1016/S1470-2045(21)00332-6