本次 BOC 2021 China 会议上来自四川大学华西医院的邱萌教授分享了 3 项 ASCO 发布的关于 mCRC 治疗方案的最新进展，对上述问题给出了答案。本文也对此作一详细阐述。
一线治疗 16 周后疾病稳定或缓解的转移性结直肠癌（mCRC）患者口服卡培他滨（Cp）维持治疗与主动监测的比较（AM）：FOCUS4-N 试验的结果
Oral maintenance capecitabine（Cp） versus active monitoring（AM）for patients with metastatic colorectal cancer (mCRC) who are stable or responding after 16 weeks of first-line treatment: Results from the randomized FOCUS4-N trial.
第一作者：Richard Adams. Cardiff University and Velindre Cancer Centre, Cardiff, United Kingdom
背景及方法：许多随机研究支持对 mCRC 患者使用维持治疗策略，尽管毒性降低但没有改善 OS，因此维持治疗并没有统一实施。先前的试验表明，Cp 联合贝伐珠单抗可以延长 PFS，但不能延长 OS。FOCUS4-N 研究探索了对于一线治疗达到疾病控制的患者口服 Cp 单药维持治疗的疗效。
FOCUS4 研究一项分子分层研究，来自英国 88 家医院的初诊 mCRC 患者需接受 16 周一线治疗的同时，将肿瘤样本送往实验室检测并分为不同的分子亚型：MSI、BRAF、PIK3CA、TP53 和 RAS 突变。根据分子亚型将患者入组相应的靶向治疗子研究。入组 FOCUS4-N 研究的患者为无基因检测信息或无法进行上述子研究的患者。患者以 1:1 随机接受 Cp 维持治疗或 AM。主要研究终点为 PFS（依据 RECIST 标准，用每 8 周 CT 扫描评估），次要终点包括生活质量（应用 EQ5D 每 8 周评估）和 OS。每 4 周评估一次毒性和耐受性。
结果：2014 年 3 月至 2020 年 3 月，254 例患者被随机分组（Cp 组 127 例，AM 组 127 例）。各组之间的基线特征平衡，但 AM 组的事件发生率高于预期，最终研究因 COVID-19 大流行停止招募，并提早最终分析。
疗效分析：PFS 和 OS 结果见表 1。Cp 组 PFS 产长，但两组 OS 没有达到统计学差异。
安全性分析：Cp 组 vs. AM 组，≥ 2 级的毒性包括疲劳（25% vs. 12%）、腹泻（23% vs. 13%）和手足综合征（26% vs. 3%）。生活质量结果显示两组之间无统计学差异。
表 1 FOCUS4-N 研究 PFS 及 OS 结果（图源：ASCO 官网）
结论：尽管强有力的证据表明维持治疗可延长 PFS，但 OS 却未能改善，FOCUS4-N 研究提供了额外的证据来支持对 mCRC 一线治疗稳定或反应良好的患者存在替代的治疗方案。在联合治疗 16 周后可以使用不含贝伐珠单抗的 Cp 单药维持延长 PFS。
（临床试验信息：ISRCTN#90061546）
点评：FOCUS4 是典型的「伞形」研究，对同一种疾病，根据不同分子亚型，分配对应的精准靶向药物。FOCUS4-N 队列的数据再次印证了维持治疗延长 PFS，但难以延长 OS 的事实。但同时也表明了对于一线治疗效果稳定或良好的患者单药 Cp 的维持足以延长 PFS，为一线治疗稳定的患者的维持治疗提供了新选择。
DS8201(trastuzumab deruxtecan,T-DXd) 对 HER2 表达 mCRC 患者的疗效：DESTINY-CRC01 研究结果
Trastuzumab deruxtecan (T-DXd; DS-8201) in patients (pts) with HER2- expressing metastatic colorectal cancer (mCRC): Final results from a phase 2, multicenter, open-label study (DESTINY-CRC01).
摘要号 ：3505
第一作者：Takayuki Yoshino, National Cancer Center Hospital East, Kashiwa, Japan
背景及方法：DS-8201 是一种由人源化抗 HER2 抗体通过可裂解连接子与拓扑异构酶Ⅰ抑制剂连接的抗体偶联药物。DESTINY-CRC01（NCT03384940）是一项Ⅱ期、开放标签、多中心研究，纳入 HER2 表达 mCRC 患者，既往结果显示 DS-8201 具有良好的抗肿瘤作用，且安全性可管理（ASCO 2020 公布队列 A 数据，中位随访时间为 27.1 周）。本次更新为更长随访后的疗效和安全性数据。
入组经中心实验室证实为 HER2 表达、RAS 野生型 mCRC，≥ 2 种治疗方案后进展的患者。分为 3 个队列，A：HER2 IHC 3+或 IHC 2+/ISH+；B：IHC 2+/ISH-；C：IHC 1 +。给与 DS-8201 6.4 mg/kg， Q3w。队列 A 的主要终点为独立评审中心证实的客观缓解率（ORR）。次要终点为疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DOR）、PFS 和 OS。
结果：数据截止于 2020 年 12 月 28 日，86 例（A，53 例；B，15 例；C，18 例）患者接受 DS-8201 治疗。中位年龄 58.5 岁（27～79 岁），53.5% 为男性，90.7% 为左半结肠癌或直肠癌。转移性疾病治疗方案的中位数为 4（2～11）。所有患者既往都接受过伊立替康治疗，队列 A 中 30.2% 的患者有抗 HER2 治疗史。
疗效分析：中位治疗持续时间（所有患者）为 3.0 个月 [95% CI，2.1～4.1 个月；队列 A，5.1 个月（95% CI，3.9～7.6 个月）]。队列 A（中位随访，62.4 周）的 ORR 为 45.3%（24/53 例；95% CI，31.6%～59.6%），DCR 为 83.0%（44/53 例；95% CI，70.2%～91.9%），DOR 为 7.0 个月（95% CI，5.8～9.5 个月），mPFS 为 6.9 个月（95% CI，4.1～8.7 个月），PFS 事件 37 个（69.8%），mOS 为 15.5 个月（95% CI，8.8～20.8 个月），OS 事件 36 个（67.9%）。
这些结果与研究的初始分析一致。既往接受过抗 HER2 治疗患者的 ORR 为 43.8%（7/16 例；95% CI，19.8%～70.1%），IHC3+患者为 57.5%（23/40 例；95% CI，40.9%～73.0%），IHC2+/ISH+患者为 7.7%（1/13 例；95% CI，0.2%～36.0%）。队列 B 和 C 的中位 PFS 分别为 2.1 个月（95% CI，1.4～4.1 个月）和 1.4 个月（95% CI，1.3～2.1 个月）；中位 OS 分别为 7.3 个月（95% CI，3.0 个月 ～NE）和 7.7 个月（95% CI，2.21～3.9 个月）。
安全性分析：65.1% 的（56/86 例）患者发生 ≥ 3 级的治疗期间不良事件（TEAE），最常见的是血液毒性和胃肠道反应。13 例（15.1%）患者发生导致停药的 TEAE，8 例（9.3%）间质性肺病经独立评审中心判定与 DS-8201 相关（4 例 2 级，1 例 3 级，3 例 5 级）。
结论：长期随访数据显示，DS-8201 6.4 mg/kg Q3w 具有良好的抗肿瘤作用和持久的作用时间。安全性与既往结果一致，间质性肺病是重要的已知风险，需要仔细监测和必要的干预。这些结果支持继续研究 DS-8201 治疗 HER2 过表达 mCRC。
点评：抗体耦连药物既有抗体又有连接子和毒素，通过靶标使小分子毒素进入细胞进行靶向杀伤，同时杀伤周围的肿瘤细胞，甚至改变肿瘤微环境。本次更新的更长随访后的数据确认了 DS-8201 对 HER2 表达 mCRC 具有良好的抗肿瘤作用和持久的作用时间，安全性与既往结果一致。同时对于其不良反应间质性肺病提高了警觉。
曲氟尿苷复方片 (Trifluridine/tipiracil, FTD/TPI) 联合贝伐珠单抗（BEV）对比伊利替康+氟尿嘧啶联合 BEV 二线治疗 mCRC 的随机 II/III 期研究：TRUSTY 研究结果
The TRUSTY study: A randomized phase 2/3 study of trifluridine/tipiracil plus bevacizumab versus irinotecan and fluoropyrimidine plus bevacizumab as second-line treatment in patients with metastatic colorectal cancer.
摘要号：3507
第一作者：Yasutoshi Kuboki, Department of Experimental Therapeutics, National Cancer Center Hospital East, Kashiwa, Chiba, Japan
背景及方法：临床研究已经证实 FTD/TPI 联合 BEV 后线治疗 mCRC 的疗效。本次设计这项 II/III 期研究旨在评价 FTD/TPI 联合 BEV 作为二线治疗是否非劣效于标准 FOLFIRI/S-1+伊利替康联合 BEV 方案。
经组织学证实的 mCRC 患者，一线含氟尿嘧啶+奥沙利铂+BEV/抗 EGFR 单抗（RAS 野生型患者）治疗失败后可以入组。随机给与 FTD/TPI 联合 BEV（试验组 BEV 5.0 mg/kg d1d15, FTD/TPI 35 mg/m2 Bid d1–5 d8–12 Q4w）或 BEV 联合 FOLFIRI/S-1+伊利替康（对照组）。主要研究终点为 OS，基于对照组中位生存时间 19 个月的假设，预设非劣效边界 HR 为 1.33（单侧 α= 0.025，效力 0.80）。次要研究终点包括 PFS、有效率（RR）、DCR、治疗失败的时间、研究后续治疗失败的时间、研究后接受后续治疗患者的比例、生活质量和安全性。
结果：由于中期分析无效，该研究于 2020 年 7 月终止。自 2017 年 10 月起，共有 397 名患者在 65 家医疗机构登记入组。两组患者的基线特征相似。
疗效分析：两组中位 OS 分别为 14.8 个月 vs 18.1 个月（HR:1.38; 95% CI: 0.99–1.93; p = 0.5920）（图 1a），未能证明 FTD/TPI 联合 BEV 的非劣效性。PFS 为 4.5 个月 vs 6.0 个月（HR: 1.45; 95% CI: 1.14–1.84）（图 1b）。RR 为 3.8% vs 7.1%，DCR 为 61.2% vs 71.7%。接受后续治疗的患者比例两组分别为 59.9% 和 52.3%。
a OS 曲线
b PFS 曲线
图 1 TRUSTY 研究结果 （图源：ASCO 官网）
安全性分析：两组主要 3/4 级不良反应为中性粒细胞减少（分别为 65.8% 和 41.6%）、腹泻（分别为 1.5% 和 7.1%）和 1 级或 2 级脱发（分别为 3.6% 和 24.9%）。
结论：作为 mCRC 二线治疗，FTD/TPI 联合 BEV 没有显示出较标准治疗的非劣效性。后续亚组分析仍在进行，希望可以发现 FTD/TPI 联合 BEV 的获益人群。
点评：TRUSTY 研究没有证明 FTD/TPI 联合 BEV 非劣效于氟尿嘧啶+伊利替康+BEV 方案，对照组有部分患者使用含 S-1 方案，亚组分析显示这部分患者 HR 达到 2.57（1.39-4.44），显著拉长了对照组的 OS。试验组中部分 KRAS 野生型患者没有在一线及二线治疗阶段暴露于抗 EGFR 抗体，可能导致试验组总体 OS 缩短。总之，目前将 FTD/TPI 联合 BEV 应用于二线治疗的证据尚不充分，但研究中该方案的安全性得到了印证，二线应用没有出现新的安全性问题。