合理的ADC联合策略能够增加ADC活性[4]，可能通过以下4种形式实现：
1.增加ADC向肿瘤组织的输送：抗血管生成药物，如靶向VEGF信号通路的药物，可能通过促进肿瘤血管正常化来改善ADC向肿瘤组织的输送，或增强ADC的细胞毒性作用（图1a）。
2.调节抗体靶蛋白表达和/或过程：增加肿瘤细胞表面靶抗原表达的药物可能会促进抗体抗原的结合。另外，增强抗原转换或降解的药物可能会促进ADC的摄取和有效载荷的切割和释放，从而增强细胞毒性（图1b）。
3.增强有效载荷活动和/或合成杀伤力：通过互补机制或合成杀伤力发挥协同作用的其他药物可增强有效载荷活动（图1c）。
4.促进抗肿瘤免疫：免疫疗法有潜力建立在ADCs诱导的抗肿瘤免疫上，可以通过增强抗体依赖的细胞细胞毒性或通过增强细胞介导的肿瘤识别和免疫效应功能（图1d）。
图1. 提高ADC活性的合理联合治疗策略
近年来，ADC联合治疗NSCLC有哪些新进展？
01
ADC与抗血管生成药物联合研究正在进行中
SAR408701是一种靶向癌胚抗原相关细胞黏附分子5（CEACAM5）的DM4结合型ADC，在2020年ASCO年会上，SAR408701治疗非鳞状NSCLC的剂量扩展队列研究（NCT02187848）结果显示[5]，SAR408701在之前已接受过多线治疗的CEACAM5高表达的晚期非鳞状NSCLC患者中具有良好的抗肿瘤活性。
数据截止2020年1月，研究共入组了92例患者，包括28例CEACAM5中度表达（1%～49%）和64例CEACAM5高表达（≥50%）患者。对主要终点ORR进行分析，在CEACAM5高表达患者中，ORR达20.3%（13例实现部分缓解）（图2）。
图2. CEACAM5高表达队列的ORR结果
基于SAR408701在既往接受过多线治疗的、CEACAM5高表达的晚期非鳞状NSCLC患者中表现出的有希望的抗肿瘤活性，SAR408701联合雷莫西尤单抗联合治疗既往经治的非鳞NSCLC的II期研究正在进行中（表1）。
表1. NCT04394624研究
02
不可逆的pan-HER抑制剂可增强T-DM1活性
为了确定奈拉替尼和T-DM1联合治疗引起的受体内化增强是否可以增强抗肿瘤疗效，该临床前研究采用奈拉替尼、T-DM1或联合治疗伴ERBB2扩增和突变(S310F)的相同肺人源肿瘤异种移植模型（PDXs）。结果显示，虽然T-DM1和T-DM1与奈拉替尼联合均可诱导显著的肿瘤消退，但联合治疗的效果更持久（尽管用奈拉替尼单药治疗观察到的活性可以忽略）[6]（图3）。
图3. 奈拉替尼可增强T-DM1疗效
另一项研究与上述临床前数据一致，该研究中纳入的1例发生肺转移的41岁ERBB2扩增乳腺癌患者在接受多种抗HER2治疗后复发（包括T-DM1）。在T-DM1进展后，立即将奈拉替尼加入到T-DM1中，该患者在治疗6周后出现活跃的部分反应（-38%）[6]（图4）。
图4. 奈拉替尼可增强T-DM1疗效
03
ADC与免疫检查点抑制剂（ICI）之间存在潜在的协同作用
研究显示，Trastuzumab Deruxtecan（T-Dxd）可增强同基因小鼠模型的抗肿瘤免疫功能[7-8]：
1.上调树突状细胞（DCs）上的CD86
2.增加肿瘤浸润DCs/CD8+ T细胞
3.上调程序性死亡配体1（PD-L1）表达
4.与程序性死亡配体（PD-1）单抗具有抗肿瘤协同作用
图5. ADC与ICI之间存在潜在的协同作用
一项单臂、多中心试验，共纳入54例既往经治的转移性非小细胞肺癌患者，在21天为一周期的第1和8天接受8或10mg/kg sacituzumab govitecan（IMMU-132）（一种靶向SN-38的Trop-2 ADC）。在响应评估研究人群（n = 47）中，ORR为19%；平均响应时间为6个月（95% CI，4.8-8.3个月）；意向治疗（ITT）人群的中位无进展生存期为5.2个月（95% CI，3.2-7.1个月），ITT人群的中位总生存期为9.5个月（95% CI，5.9-16.7个月）（图6）[9]。
图6. sacituzumab govitecan治疗既往经治NSCLC研究结果
基于该研究结果，阿替利珠单抗联合的Ib/II期、开放标签、多中心、随机雨伞研究正在进行中（图7）[10]。
图7. Morpheus-Lung研究设计
目前多项ADC联合治疗研究正在进行中（表2）[11]，未来，期待有更多的ADC联合方案用于NSCLC患者临床治疗，希望ADC联合治疗方案早日成为肺癌患者的治疗新选择。
表2.进行中的ADC联合治疗研究
参考文献：
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[5]. Gazzah A,Ricordel C,Cousin S,et al.Efficacy and safety of the antibody-drug conjugate(ADC) SAR408701 in patients(pts) with non-squamous non-small cell lung cancer(NSQ NSCLC) expressing carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 5(CEACAM5) [EB/OL].J Clin Oncol 38:2020(suppl;Abstr 9505).
[6]. Bob T Li, Flavia Michelini, Sandra Misale et al. HER2-Mediated Internalization of Cytotoxic Agents in ERBB2 Amplified or Mutant Lung Cancers.Cancer Discov. 2020 May;10(5)674-687.
[7]. Nakayama T. Mol Cancer Ther 2018
[8]. Gajewski TF. Nature Immunol 2013
[9]. Heist RS, Guarino MJ,et al.Therapy of Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer With an SN-38-Anti-Trop-2 Drug Conjugate, Sacituzumab Govitecan.J Clin Oncol. 2017 May 26
[10].https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03337698?term=Morpheus-Lung&draw=2&rank=1
[11]. ClinicalTrials.gov