北京时间2022年12月29日,全球权威期刊《新英格兰医学杂志》(The New England Journal of Medicine,NEJM,影响因子:176.079)在线发表了君实生物旗下的口服核苷类抗新型冠状病毒(SARS-CoV-2)药物VV116(JT001)对比奈玛特韦片/利托那韦片组合药物(PAXLOVID)用于伴有进展为重度包括死亡高风险因素的轻至中度新型冠状病毒感染(COVID-19)患者早期治疗的III期临床研究(NCT05341609)成果。这是NEJM发表的首个中国自主研发的新冠创新药临床试验。
该研究由上海交通大学医学院附属瑞金医院牵头开展,是奥密克戎变异株流行期间首个针对中国COVID-19患者开展的小分子口服抗病毒药物“头对头”III期临床研究。结果显示,研究主要终点达到设计的非劣效终点,相比PAXLOVID,VV116组的临床恢复时间更短,安全性方面的顾虑更少。
发表截图
来源:NEJM官网
此次发表由上海交通大学医学院附属瑞金医院赵任教授、上海交通大学医学院附属仁济医院皋源教授、上海交通大学医学院附属瑞金医院宁光院士、徐懿萍教授、谢青教授作为共同通讯作者,上海交通大学医学院附属瑞金医院曹竹君、高卫益、复旦大学附属浦东医院包红、上海公共卫生临床中心冯海燕、上海交通大学医学院附属仁济医院梅舒雅作为共同第一作者。
赵任教授表示:“感谢患者和研究团队的支持,让我们高质量地完成了这项临床研究,并获得国际顶尖期刊《新英格兰医学杂志》刊登。该研究不仅为全球抗新冠小分子药物的两条主流开发路线‘RdRp抑制剂’和‘3CL蛋白酶抑制剂’的研发和临床应用提供了宝贵的数据和经验,更展示了我国自主研发的抗新冠口服药物的疗效和安全性与PAXLOVID相当。期待我们的研究结果能够为我国抗疫工作贡献力量和智慧!”
君实生物全球研发总裁邹建军博士表示:“当前,疫情防控依旧充满挑战,尤其是伴有重症高风险因素的患者治疗,现有疗法在适用人群广度、可及性等方面亟待提升。该项研究在NEJM的发表,证明了国际学术界对中国专家、中国制药企业共同主导的药物的临床开发,无论是试验设计、试验质量、还是试验结果,都给予了高度的认可。我们正在持续投入VV116在其他人群中的适应症的临床开发工作,希望能够通过这款新疗法为我国乃至全球新冠患者提供效果更好、更安全的治疗选择!”
目前,新冠疫情仍然在全球范围内持续快速传播,病毒的传播与逃逸能力随着变异不断增强。口服类抗病毒药物因具有给药便利、耐药屏障高、运输存储限制少等优势,有助于缓解医疗负担,被认为是抗疫必不可少的防治手段之一。不过目前,仍有多种因素导致药物的应用受限(如:药物和药物的相互作用、可及性等),因此还需要研发更多有效、安全的治疗药物。
VV116是一款我国自主研发的口服核苷类抗病毒药物,可抑制SARS-CoV-2复制。临床前研究显示,VV116对新冠病毒原始株和已知突变株都表现出显著的抗病毒作用,并在I期临床研究中表现出令人满意的安全性、耐受性和药代动力学性质。一项初步的小规模研究证实,与常规治疗相比,在SARS-CoV-2首次检测为阳性后5天内接受VV116治疗的患者的核酸转阴时间更短。
此次发表为一项多中心、单盲(研究者保持盲态)、随机、对照III期临床试验(NCT05341609),于2022年4月4日至5月2日期间,在上海的7家新冠肺炎定点医院联合开展,共纳入822例确诊为伴有进展高风险的轻度至中度COVID-19成人患者,按照1:1的比例被分配至VV116组和PAXLOVID组。最终,共有771例(全分析集,FAS)患者接受了VV116(n=384)或PAXLOVID(n=387)的治疗。
其中,FAS患者的中位年龄为53岁(范围:18~94),女性占比50.2%,轻症患者占比92.1%,75.7%的患者全程接种新冠疫苗或接种过加强针,77.3%的患者在症状出现5天内接受了VV116或PAXLOVID治疗。患者中最常见的高风险因素包括:年龄≥60岁(37.7%)、心血管疾病(包括高血压)(35.1%)、肥胖或超重BMI≥25(32.9%)、目前吸烟(12.5%)和糖尿病(10.1%)。
研究的主要终点是从随机至持续临床恢复的时间,风险比(HR)两侧95%置信区间(CI)下限>0.8定义为非劣效性。次要疗效终点包括截至第28天进展为重度/危重COVID-19或全因死亡的患者比例,COVID-19相关症状评分和WHO临床进展量表评分变化、至持续症状消失的时间、SARS-CoV-2核酸阴性时间等。安全性终点包括不良事件(AE)和严重不良事件(SAE)情况。
根据最终分析结果(截至2022年8月18日),在FAS人群中,VV116与PAXLOVID在“至持续临床恢复的时间”达到非劣效(HR=1.17,95%CI:1.02~1.36),且VV116组比PAXLOVID组的中位恢复时间更短(4天 vs. 5天)。
FAS人群的至持续临床恢复时间最终分析结果
VV116组和PAXLOVID组在“至持续症状消失的时间”、“至首次SARS-CoV-2核酸阴性时间”方面表现类似,中位时间均为7天。在每一个预设时间点(第5、7、10、14、28天),VV116组症状缓解的患者比例均高于PAXLOVID组。两组患者均未发生进展为重度/危重COVID-19或死亡。
此外,本研究中约3/4的患者曾接种过新冠疫苗,而此类患者在大多数的研究中会被排除在外,亚组分析结果显示,VV116和PAXLOVID在接种或未接种疫苗人群中的治疗结果无统计学差异。
在安全性方面,VV116比PAXLOVID的安全性顾虑更少。VV116组的AE发生率低于PAXLOVID组(所有级别的AE:67.4% vs. 77.3%,3或4级AE:2.6% vs. 5.7%)。值得注意的是,PAXLOVID与多种药物存在相互作用(Drug-drug interaction),而VV116不会抑制或诱导主要药物代谢酶,或者抑制主要药物转运蛋白,因此与合并用药发生相互作用可能性小。
参考资料:
【1】 Qian, Hj., et al. Acta Pharmacol Sin (2022).
【2】 Shen Y, et al. Emerg Microbes Infect 2022;11:1518-23.
【3】此次参与研究的7家新冠肺炎定点医院分别为:上海交通大学医学院附属瑞金医院、上海交通大学医学院附属仁济医院、复旦大学附属浦东医院、上海公共卫生临床中心、上海中医药大学附属曙光医院、复旦大学附属华山医院、上海交通大学医学院附属同仁医院