尽管在动物实验的成果十分喜人，但人类不是果蝇，热量限制对人体产生的影响未必达到人们的预期。

因此，一项由美国国家衰老研究所（NIA）和美国国家卫生研究院（NIH）联合各大学、中心机构开展的一项名为 “Comprehensive Assessment of Long-term Effects of Reducing Intake of Energy” （热量限制及其长期效果综合评估，CALERIE）的临床研究，旨在评估长期热量限制对人体生理、心理、衰老标志物、长寿预测指标的影响。这是迄今为止最大规模的平行随机对照的人体长期热量限制试验，共招募了218名年龄在21-50岁，BMI在22.0-28.0kg/m2的健康人，试验组参与者每天的热量摄入降低14%，对照组饮食照常，历时两年，在第12个月及24个月收集参与者的血液、脂肪等样本，并测量各项指标。

实际上科学家最开始是希望将热量摄入降低25%，但这几乎是不可能实现的，参与者很难坚持下去，因此试验组的热量摄入仅降低了14%，远低于动物实验中的40%，不过从近几年陆续发表的结果来看，即使是“八分饱”，似乎也能够产生不错的效果，还弥补了动物实验的不足。

该实验发现，长期“八分饱”能够改善人们的心理健康和生活质量，提高工作记忆，降低心血管代谢疾病风险，减轻体重，下调体内炎症水平和氧化应激水平等。

2月11日，耶鲁大学的研究团队基于CALERIE 2的又一项重磅发现在国际顶级期刊Science发表——长期“八分饱”能够延缓人类免疫衰老，并确定了可以模拟这种效果的关键因子PLA2G7，“无饿延寿”更进一步！

在以往的动物研究中，降低40%的热量摄入虽然提升了动物的寿命，但是在“吃不饱”的状态下，动物们的免疫功能下降，感染风险增加，并且“饥饿”还会让动物倍感压力，体内皮质醇分泌增多，进一步抑制免疫功能，在老年期免疫功能本就衰弱了，限制热量无异于雪上加霜，也是人们对热量限制的比较担心的一点。

但是在人体试验中，降低14%的热量摄入，不仅没有损害免疫功能，反而还延缓了免疫衰老，促进胸腺T细胞的产生。

胸腺是T淋巴细胞分化、发育、成熟的器官，作为重要的免疫器官，胸腺衰老的速度比其他器官更快，过了青春期就开始萎缩，到40岁时，70%的胸腺已经被脂肪组织所替代，新生T细胞产生减少，而剩下的T细胞并不能有效对抗新的病原体，这也是老年人感染新冠病毒的风险更高、病情更重的原因之一。

在热量限制试验结束后，研究人员发现“八分饱”的试验组参与者胸腺体积与两年前相比明显增大、新生T细胞数量增多，而对照组参与者胸腺体积、功能几乎没有变化。

图注：试验组试验前胸腺大小（左）、试验结束后胸腺大小（右）

这一发现令研究人员感到兴奋，因为它意味着萎缩的胸腺重新恢复了活力，而之前几乎没有证据表明这一情况可以发生在人类身上。

随后研究人员对两组参与者血液中的T细胞进行测序，试图发现热量限制对T细胞基因表达的影响，遗憾的是，结果显示，血液中的T细胞基因表达并没有太大的改变。

但是科学家并没有放弃，他们猜测热量限制可能是先影响脂肪组织，通过代谢-免疫途径来对胸腺产生作用。

受热量限制影响最明显的脂肪组织，不仅是一个代谢器官，还是一个“免疫器官”，当脂肪组织中的免疫细胞被异常激活时，就会产生炎症，而长期的炎症会诱发各种慢性疾病，加速衰老。

果然，热量限制确实改变了脂肪组织的基因表达，这些基因主要与线粒体生物合成、抗炎反应以及胰岛素信号等通路相关，而这些通路在寿命延长中发挥作用。

如果能从这堆基因中找到影响比较大的一个或几个基因，直接作用于这些关键基因，就能够在不节食的情况下，产生和热量限制一样的效果。

于是研究人员在小鼠身上进行基因编辑，试图找到那个能在小鼠身上复现临床结果的关键基因，他们成功了，这一基因就是Pla2g7。

Pla2g7编码的PLA2G7能够激活炎症反应，血液中高水平的PLA2G7与各种代谢疾病、免疫疾病有关，如心血管疾病、II型糖尿病、自身免疫病等。

热量限制使人体血液中PLA2G7含量显著降低，敲除了小鼠Pla2g7基因后，在不进行热量限制的情况下，24个月的老年鼠（相当于人类70岁）和同龄鼠相比，胸腺更大，胸腺内免疫细胞更丰富，体内炎症水平更低，在高脂饮食状态下，也更不容易胖。

图注：对照组小鼠（上）及Pla2g7基因敲除鼠（下）在老年时期胸腺大小

图注：和对照组小鼠相比，Pla2g7基因敲除鼠脂肪降解能力增加，免疫细胞炎症因子分泌减少

如此看来，只需降低体内的PLA2G7水平，就能获得热量限制的好处，这一发现为未来的抗衰疗法提供了一个新的靶点。

热量限制能不能延长人类寿命确实未知，至少在延长我们的健康寿命（无疾病生存期）是有很大希望的，活得久未必活得好，提高生命质量，健康步入晚年，“八分饱”足矣。今晚少吃1个汤圆好了。

参考资料：

1.Spadaro O, Youm Y, Shchukina I, et al. Caloric restriction in humans reveals immunometabolic regulators of health span. Science. 2022;375(6581):671-677.

2.Rhoads TW, Anderson RM. Caloric restriction has a new player. Science. 2022;375(6581):620-621.

3.Dorling JL, van Vliet S, Huffman KM, et al. Effects of caloric restriction on human physiological, psychological, and behavioral outcomes: highlights from CALERIE phase 2. Nutr Rev. 2021;79(1):98-113.