干细胞是一类具有自我更新能力和多向分化潜能的细胞。2012年诺贝尔生理学或医学奖得主山中伸弥于 2006 年，通过将四个转录因子（Oct4、Sox2、 Klf4 和 c-Myc）导入小鼠胚胎的和成体的成纤维细胞中，首次实现了将体细胞诱导为多能干细胞，自此拉开了诱导多能干细胞研究的序幕。诱导性多能干细胞（iPSCs），是指通过导入特定的转录因子将体细胞重编程为多能性干细胞。iPSCs可以体外培养、扩增、分化为不同的细胞类型，解决了长久以来利用胚胎干细胞（ESCs）研究疾病的伦理问题，成为研究疾病治病机制、筛选个性化药物、细胞治疗的有力工具。由赛默飞世尔推出的干细胞“飞”凡有约系列访谈，旨在从干细胞各研究应用领域的专家视角出发，探寻不同干细胞研究领域的最新发展趋势，助推科研发展之路。

心血管疾病作为致死率排行第一的疾病已经成为人类生命健康的首要威胁，也成为目前研究的热点问题。如何修复和再生心脏血管是目前医学研究的一大难题。

类器官技术的出现给心血管疾病研究带来新的契机。在生物谷联合赛默飞举办的《干细胞“飞”凡谈系列空中讲坛》第一期“iPSC和类器言技术前沿应用”中，我们特别邀请了清华大学那洁教授为大家带来了题为《心血管干细胞命运调控、类器官与再生医学》的精彩报告。

那洁，清华大学医学院教授， 本科毕业于北京大学医学部获医学学士学位，于美国佛吉尼亚大学获细胞生物学博士，2002前往英国剑桥大学进行博士后研究，2005年获得英国医学研究学会干细胞事业发展研究员基金。2010年回国在清华大学医学院任教。主要研究方向为干细胞与再生医学，人类多能干细胞向心血管细胞、造血干祖细胞和免疫细胞分化的调控机制，应用这些细胞制作类器官模型, 研究人类器官发育和疾病机理，促进细胞治疗等临床转化应用。获得科技部重大科学研究计划、国家自然科学基金等的资助。在Nature、Science等国际权威刊物发表干细胞、胚胎发育、类器官方面论文70篇，他引3000余次。曾获得教育部高等学校科学研究优秀成果奖(科学技术)一等奖。获得若干项国家专利。为多个国际学术刊物的审稿人，国际干细胞研究学会会员，中国动物学会生殖生物学分会委员，中国细胞生物学学会，生理学会会员。

那洁教授的主要研究方向为干细胞与再生医学，人类多能干细胞向心血管细胞、造血干祖细胞和免疫细胞分化的调控机制，应用这些细胞制作类器官模型, 研究人类器官发育和疾病机理，促进细胞治疗等临床转化应用，在Nature、Science、Cell Stem Cell等国际顶级期刊发表了多篇研究论文。

在那洁教授关于心血管干细胞及心脏类器官研究30分钟的精彩报告中，我们对人类多能干细胞能分化出的心脏类器官和调控机制有了初步的了解。

下面，我们就心脏类器官研究中的一些尚未解决的难题与那洁教授进行了互动问答：

Q

作为心脏类器官领域研究的专家， 您认为目前距离临床应用还有哪些问题需要解决？

A

对于临床应用，目前有以下几点是需要考虑的关键问题：首先是细胞的质量和数量。在临床应用层面上，安全是第一位的，这就对细胞质量提出很高的要求；而且，人类心脏体积较大，需要上亿级的心肌细胞数量。其次，要解决免疫排斥问题。再次就是要保证移植的细胞在体内能够长期存活。同时，选择合适的移植治疗时间、移植位置和递送方法也需要慎重考量。这些都是未来临床应用需要考虑的关键问题。

Q

您刚刚提到了说细胞的质量很重要，对于如何进行质控提高细胞质量，您有什么建议？

A

对于目前的心脏类器官的质控，有一些明确的指标，比如心肌标志基因和蛋白的表达，心肌细胞的生理功能，iPSC种子细胞的基因组不能带有有害突变等等。此外，还可以通过单细胞测序得到心脏类器官的细胞图谱，对所含细胞类型、数量比例、基因表达状态进行评估，从而进行质控。

Q

您之前也提到了免疫排斥是限制临床应用的一个关键问题，这个应当如何解决呢？

A

要想解决免疫排斥问题，一种途径是使用患者自身细胞重编程得到的iPSC,然后分化为心血管细胞。这样心脏类器官的基因组和患者基因组相同，免疫排斥最小，理论上说是最佳解决方案。其次可以使用免疫基因型匹配的多能干细胞分化的心血管细胞进行移植。就目前已进行的临床实验来看，免疫抑制剂在细胞移植后一段时间内需要服用。我认为，细胞治疗不同于药物治疗的地方在于一方面移植的心肌可以替代死亡的心肌。另一方面，移植的细胞可以通过旁分泌作用，改善心脏的微环境，如缓解炎症反应，促进微循环，从而促使器官本身的再生。细胞移植不需要像药物一样反复服用，这可能也是细胞治疗的一大优势。

Q

您的研究团队在构建心脏类器官这一块取得了新的进展，请问您团队构建的迷你心脏类器官与其他团队所构建的相比有什么优势或者异同点？

A

在我们最近发表工作中，我们把心肌、血管内皮和平滑肌细胞按照比例混合起来，在化学成分确定的培养液中，让这些细胞在3D环境中自组装和长时间生长。在细胞的类型，质量、数量和培养方法我们都做到了精准控制，并展示了心脏类器官演变的单细胞图谱。所以我觉得跟目前其他团队的一些心脏器官模型相比，我们的类器官模型细胞类型更丰富，质控分析达到单细胞水平，做的更细致。

Q

您刚刚也提到在这种复杂的心脏类器官中具有不同比例的细胞，那这些不同细胞所占的比例如何，哪种细胞可能发挥的作用更大一点呢？

A

这是个很好的问题，我们做了很多的单细胞测序分析，目的就是探究在心脏类器官开始构建和长时间培养以后，这些心脏类器官准确的细胞组分和状态。我们研究发现虽然心脏类器官的主要细胞组分是有搏动功能心肌细胞，而对于心肌梗死修复，类器官中特殊的成纤维细胞应该也起到了很大的作用。

Q

最后，您觉得干细胞及心脏类器官未来的发展方向是什么？

A

我觉得心脏类器官未来的发展方向应当是标准化和更加仿真，就是不同的细胞类型共培养组成的更为复杂的，与体内心脏组织更相似的心脏类器官系统。随着培养和检测技术的进步，标准化的多细胞类型心脏类器官在药物开发、毒性检测、心脏疾病模拟和细胞治疗等方面会相比单一的心肌细胞更具有优势。

感谢那洁教授的精彩报告，让我们对干细胞治疗和心脏类器官研究有了更全面的认识。

来源：生物谷https://mp.weixin.qq.com/s/1I5jOb_druEBlFVcLGEDxw