2022年9月20日国家卫健委新闻发布会称，中国正加速进入老龄化社会，预计2035年60岁及以上老年人口将突破4亿，在总人口中的占比将超过30%，进入重度老龄化阶段。由此带来的神经退行性疾病的研究需求越来越迫切，对能够更精准模拟人体疾病进程或表型的动物模型的要求越来越高。
为了推动神经系统疾病造模的研究与应用，在生物谷联合赛默飞举办的《干细胞“飞”凡谈系列空中讲坛》第二期“干细胞动物疾病模型的建立、优化及应用研究中”特别邀请了暨南大学李晓江教授为大家带来了题为《重要脑部疾病的转基因大型动物模型》的精彩报告。
暨南大学粤港澳中枢神经再生研究院教授，广东省非人灵长类动物模型研究重点实验室主任
李晓江于1991年获美国Oregon Health Sciences University 博士学位及 Johns Hopkins University博士后。自1996年以来，在美国Emory大学人类遗传学系任职并于2005晋升为终身正教授。2008年获选教育部长江讲座教授。2010年入选国家高层次人才引进计划, 2012-2016年在中国科学院遗传与发育生物学研究所利用 CRISPR/Cas9等基因修饰技术制备重大疾病大动物模型。2019年全职加盟暨南大学，现任暨南大学粤港澳中枢神经再生研究院教授。
李晓江教授致力于研究早期神经系统发育，衰老，与神经退行性疾病，利用转基因疾病动物（鼠，猪，猴）模型揭示与神经系统发育的重要基因和基因变异如何引起与衰老有关的蛋白构像异常与神经细胞死亡。研究成果发表于《Cell》《Nature》等国际核心刊物200篇，研究论文累计引用率达到28683次， H index 为 89。
在聆听了李晓江教授关于神经系统疾病大动物模型的研究与应用的精彩报告之后，我们与李晓江教授进行了互动问答：
Q
小鼠和猪、猴等大动物在退行性疾病的病理呈现上差异如此大，在神经退行性疾病中如何选择和充分利用大小动物的模型？
大小动物模型各有优势，首选肯定是小鼠模型。对于神经系统疾病，主要看研究的问题，如信号传导、蛋白质变异聚集方面、神经环路的调控，特别是电生理，小鼠模型比大动物模型更适用。但具体到神经细胞死亡，大动物模型就更有优势，因为小动物不能很好地模拟神经细胞死亡这个重要特征。因此，大小动物各有优势，互补利用。
Q
人类神经退行性疾病，比如AD、PD等除了行为学上的差异，精神层面上是不是也有很大的病理变化，这一方面在动物身上是否有全面系统并被公认的方法进行分析检测？哪些病理状态在动物模型上无法重现，您是如何看待或分析这些问题？
人类这些疾病除了行为学差异，精神层面的差异也有，但是目前没有非常理想的动物模型能够模拟这些疾病的方方面面。一些行为学检测的方法在动物身上也不一定适用。对于典型的及明显的神经细胞死亡，小动物难以重现，需要结合大动物，故这两种动物模型要结合起来。分子机制的问题可以利用小动物模型探讨，不一定要用大动物，而有一些特异的病理机制可能需要大动物模型来研究。
Q
现在医疗卫生建设提倡“未病先治，重心前移”，这些神经退行性的问题是否与生活方式相关，基因、遗传因素的影响是否更多，如何预防？
许多神经疾病是散发性的，也有部分是遗传性的。散发性与环境因素等相关性应该更大，比如个人的生活方式等。
慢性的大脑损伤容易造成阿尔茨海默病，而锻炼身体或智力刺激能带来功能改善，所以环境因素对神经性疾病的影响是比较重要的。遗传性的疾病虽然说是单基因突变造成的，但是同样的单基因突变在不同的人群里面，出现的病理表型的严重程度和发生症状时间的都不同，所以还存在个体差异，这些个体差异与环境因素和生活方式也是密切相关的。
Q
这些模型的构造是通过基因编辑技术，那么反过来，这些疾病是否可能通过基因编辑的方式在出生前纠正或出生后治疗呢？
对于单基因突变疾病的治疗是完全可以的，对一些散发性的还不明确是什么基因缺陷造成的，目前无从下手。所以需要根据具体是哪一类疾病，是什么原因造成的，来决定是否能通过早期在生殖细胞或者在出生之前给予干预和治疗。
Q
利用您的模型发现了这些疾病大多与神经死亡相关，是否可以通过干细胞移植或干细胞分化的神经前体移植，甚至是神经细胞移植，来解决这些问题？
这是完全可能的，实际上也是将来的方向。这些疾病不管是什么原因，最终的结果都是造成神经细胞死亡。所以如果能有神经细胞再生，或者用别的神经细胞替代的方法，是能够治疗这些疾病的。
我们建大动物模型也是希望能给这种治疗研究，比如说干细胞治疗提供一个好的动物模型，小鼠模型的缺陷是看不到很明显的神经细胞的死亡，大动物模型里面有神经细胞死亡，你再植入新的神经细胞，它们如能存活分化，又改善了功能，那么你就很容易去判断这些改善的功能是移植的干细胞起的作用。所以从这点来讲，神经疾病大动物模型对神经干细胞治疗非常重要，因为这些模型的确表现出像人一样的非常明显的神经细胞死亡的表型，而这个表型是我们来判断神经干细胞治疗效果的金标准。
Q
动物模型最后应用到临床上，目前还存在哪些难点？
首先动物模型的数量要足够，需要比较多的资源来扩增这些动物模型；从动物模型再到人里面，可能中间还有一个空档，毕竟人是最高级的动物，跟灵长类动物还是有所差别，但是现在研究结果还是比较令人鼓舞的，非人灵长类动物模型能够模拟神经细胞死亡的表型，说明它的确更接近于人。
用它来筛选药物的话比小动物更可靠一点，更容易转化到临床。至于转化，我觉得还需要更多的实验，这也是对我们的要求，建立更好的动物模型，实现批量的生产，药厂能用得起，或者说很多其他单位用得上，我们现在做的比较前期的工作，还有很多工作要做，牵涉到长期资助的稳定性，还有平台建立、团队人员能够持续做这个工作。满足这一系列的要求，才能把这个工作进一步做深、转化，这也是我们将来期望的一个目标。
Q
神经元无法自我复制更新，但CRISPR系统依赖细胞分裂来完成同源重组修复，您认为如何实现对神经元的基因编辑？
一般认为在神经细胞中DNA重组效率很低的。基因修复的方式有很多种，还要看具体基因的类型。
比如有的疾病是由于基因突变造成了毒性，可以把突变基因去掉，它就不会有作用了，在很多神经退行性疾病都是这种情况，那么用CRISPR剪刀就很容易，你不需要什么基因修复，只要把变异的基因去掉，就可以达到治疗目的了。还有一种更精细的就是点突变，你把它恢复到正常的一个序列，有很多报道。我们现在也想去试一试，通过点突变进行基因修复的途径，可能也是可以的。
我们也是抱着很大的期望，基因修复工具的改善可能会使在神经细胞里面基因编辑的成功率越来越大。
Q
您觉得CRISPR之外的RNA编辑技术对神经退行性疾病的机制研究有何意义？
RNA的基因编辑它可以减少副作用，改变基因组的方法off-target的风险会更大，但是RNA基因编辑的话，并没有影响到基因组，从这来讲它们的安全性应该更好。所以还是根据不同的病，不同的基因突变类型，来决定你是采用什么样的基因编辑的方法来治疗。
Q
您如何看待CRISPR技术在临床应用中的风险？
最大的问题是off-target脱靶现象。这方面已经有很多报道，但是我认为任何基因编辑技术，都很难保证完全没有副作用。但问题是它这些副作用和跟你治疗的结果来比，它到底有多大的负面影响？就是说你治疗的效果意义是否大于微不足道的副作用。
李晓江教授的精彩报告让我们对神经系统疾病大动物造模的研究和应用都有了更深层的认识。作为疾病研究的基础，特别是模拟神经细胞死亡的大动物模型，为未来神经系统疾病的研究提供了强有力的工具，具有深远的影响。
来源：生物谷https://mp.weixin.qq.com/s/pzeFzj_9SyJHZ2hHc3NGJA