肝脏是人体重要的代谢器官，然而肝病却一直是我国居民的高发病和常见病，并以肝衰竭最为严重。尽管原位肝移植是临床上治疗肝衰竭的有效方案，却受限于供体肝脏的匮乏。
近10年来，随着iPSC技术的不断发展成熟，其在疾病模型开发、类器官研究、精准医疗和再生医学方面都展现出了越来越高的临床应用价值。
在本期《干细胞“飞”凡谈系列空中讲坛》中，我们特别邀请了同济大学附属东方医院再生医学研究所执行所长何志颖教授针对“干细胞与肝脏再生的基础与临床转化研究”进行了主题报告。
何志颖
同济大学附属东方医院再生医学研究所执行所长、课题组长、教授
何志颖，博士、研究员、博士生导师，同济大学附属东方医院再生医学研究所执行所长，上海干细胞转化医学工程技术研究中心主任。获国家重点研发计划“干细胞及转化研究”重点专项首席科学家、上海市优秀学术技术带头人、上海市五一劳动奖章、上海市浦江人才、军队优秀专业技术人才等。兼任中国细胞生物学学会细胞治疗研究与应用分会秘书长、中华医学会医学细胞生物学分会委员、中国细胞生物学学会细胞工程与转基因生物分会委员、中国细胞生物学学会青年工作委员会委员、中国整形美容协会干细胞研究与应用分会副秘书长及青年工作委员会主任委员、中国抗衰老促进会专家委员会委员等学术任职。以干细胞与肝脏再生及肝细胞衰老与肝癌发生为研究方向，研究成果发表在Nature, Cell Stem Cell, Gastroenterology, Hepatology, Cell Research, Biomaterials, American Journal of Pathology, Cell Death ＆ Disease等国际期刊。申请专利12项，8项授权，申请国际PCT专利1项。研究成果被评为中国科学十大进展、细胞出版社中国年度论文、上海市优秀发明金奖、上海医学科技奖二等奖等。
此外，针对观众在报告过程中感兴趣的问题以及科研过程中遇到的问题，我们与何教授进行了互动问答：
Q
请问移植肝细胞与直接移植肝脏相比有什么优缺点？
A
这两个区别还是很大的，我们常说的移植肝脏就是指肝移植，这是目前临床上针对肝衰竭唯一真正有效的治疗方式。它的优点我就不多说了，因为这个技术已经很成熟了。那么它最主要的缺点就是供给肝脏缺乏的问题。目前临床上供体肝脏的需求满足率不足10%，也就是说仍然有90%多的病人无法通过肝移植得到有效救治，这也是我在报告中提到的我们做肝细胞移植的一个出发点。肝细胞移植最大的优点就是可以解决供体缺乏的问题，而它需要解决的几个主要问题则有以下几点：一是保证其来源的安全性；二是要保证移植的肝细胞能发挥其正常功能；三是移植的肝细胞能够正常在肝脏内植入和增殖，实现肝脏再生。
Q
在肝细胞移植过程中，哪些因素是影响成功率的？
A
从肝细胞移植过程来讲，如何选择最优的肝细胞的来源，比如通过多能干细胞分化为肝细胞，又或者是通过肝脏的干细胞分化为肝细胞，也可以通过重编程皮肤的干细胞转分化为肝细胞等，这些不同来源的肝细胞的安全性和功能性是我们进行肝细胞移植的一个最基础的问题。只有解决了这个基础问题，才能保证获得的非供体来源的肝细胞是安全有效的。此外，就是要保证肝细胞移植进入肝脏时的肝脏靶向性和细胞增殖可再生性。这些都是决定肝细胞移植的成功与否的重要因素。
Q
肝细胞移植治的安全性如何保证？
A
安全性是我反复强调的一个问题。首先就是要从来源上保证它的安全性。我们前面谈到有多种不同的方式来获得非供体来源的肝细胞，多能干细胞具有很强的分化和自我更新的能力，但是如何保证它能从多能干细胞向肝细胞定向分化是一个重要问题。此外，这个分化过程中还有一系列的分化阶段，如果说不能保证多能干细胞向肝细胞分化的均一性、稳定性和成熟性，在终末阶段中仍然混有这种未分化的细胞，或处在不同分化阶段的肝前体细胞或者肝干细胞，这都会产生严重的安全性问题。因此，从分化的角度来说，一定要排除这些未分化以及不成熟的细胞，这是安全性的第一个保证。此外，还要通过技术手段使得植入细胞尽可能靶向肝脏，这也是安全性的一个保证。最后就是工艺上的一些问题，包括培养工艺、无菌检测、运输过程中的质量控制等。
Q
肝细胞移植从实验室走向临床转化应用，目前还要克服哪些问题？
A
前面我们谈到的一些关键问题都是在实验室中开展研究要注意的，而如果要走向临床的话，如何获得成熟安全的非供体来源的肝细胞，是临床应用上要考虑解决的问题。当然，这些也都是我们在进行基础研究中要重点解决的问题，只有在基础研究阶段把工作做扎实了，才能更好的走向临床转化。
Q
您觉得未来肝细胞移植的发展方向是什么？
A
肝细胞的微组织化可能是未来发展的一个方向可能包括。这是未来解决肝细胞的功能性、成熟性和植入性的一个重要解决方案。通过肝细胞微组织化可以使得诱导分化的肝细胞更加适应体内环境，很好解决我前面提到的一些问题。
Q
肝细胞移植治疗在未来临床应用中适合于哪些疾病？
A
肝细胞移植目前在以下几类疾病中可能更加合适：一是遗传性代谢性肝病。目前有临床研究已经表现出比较好的治疗效果。很多遗传性的肝病缺乏一些肝细胞特异表达的酶，这些酶的量对于遗传性疾病来说，它的量其实要求并不高，因此通过移植肝细胞就能够有效的治疗这些遗传性疾病。二是肝衰竭。急性肝衰竭致死率很高，并且疾病进程很快，而通过肝细胞移植可以在急性发作时起到急救的作用。最后就是对于要开展肝移植的病人，在等待肝源的过程中可以通过肝移植获得等待窗口期。
Q
除了肝细胞移植和肝脏移植，我们了解到人工肝或者肝类器官的体外建立也是非常热门的研究领域，请问您能大致比较一下这几种方法吗？
A
人工肝是一种体外的形式，经常会和肝细胞移植配合使用。不论是肝移植还是肝细胞移植，体内移植的形式对其安全性和有效性提出了很高的要求。而人工肝在体外模拟肝脏的功能，就可以规避很多安全性问题。但是，人工肝也有其自身的一些问题，比如人工肝内的肝细胞的功能性问题，以及大规模培养和细胞存活率问题，制备材料的生物相容性问题等等。对于肝类器官，主要还是用于体外药物毒性或者药物代谢评价的细胞模型或者微组织模型，在这方面优于肝脏原代或者传代细胞系模型，但是如果要走向临床的话，类器官还有很多需要问题需要解决，比如安全性问题。
感谢何教授精彩的报告和互动问答，让我们对干细胞与肝脏再生的基础与临床转化研究有了更全面的认识。
来源：生物谷https://mp.weixin.qq.com/s/_C3L0W_pSs-AWIaGW1Js9w