吴令英 教授
主任医师，教授，博士生导师
国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院妇瘤科主任
中国临床肿瘤学会（CSCO）副理事长
中国临床肿瘤学会（CSCO）妇科肿瘤专家委员会主任委员
中国妇幼保健协会妇幼微创专业委员会主任委员
国家抗肿瘤药物临床应用监测委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会临床研究专家委员会副主任委员
中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会副主任委员
中华医学会北京分会妇科肿瘤专委会副主任委员
中国妇幼保健协会常务理事
尼拉帕利在中国获批基于首个中国大型三期临床NORA研究的显著临床获益（无论BRCA状态）
2019年12月，尼拉帕利被中国NMPA获批用于铂敏感的复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者在含铂化疗方案达到完全缓解或部分缓解后的维持治疗。尼拉帕利此适应证在国内的获批主要基于NORA研究2。
NORA研究是国内首个PARP抑制剂用于铂敏感复发卵巢癌全人群的Ⅲ期临床研究，研究设计更符合中国患者，93.9%患者接受尼拉帕利200 mg个体化起始剂量治疗。该研究在全国30家医疗中心开展，共纳入265例以高级别浆液性复发性卵巢癌为主的铂敏感患者，按2:1随机分组接受尼拉帕利（n=177）或安慰剂（n=88）口服治疗。除方案之初的16例患者接受了300 mg固定起始剂量，其余249例患者均接受了个体化起始剂量。尼拉帕利200 mg个体化起始剂量更符合中国卵巢癌患者，治疗终止率仅4.0%（NOVA研究为14.7%），显著提高治疗依从性。主要终点为独立中心影像学评估的无进展生存期（PFS），次要终点包含总生存期（OS）。
图1. NORA研究设计
NORA研究证实：不论gBRCA突变状态如何，尼拉帕利均有显著临床获益，其可让更多中国卵巢癌患者显著获益
NORA研究结果显示，在整体人群中，尼拉帕利组和安慰剂组患者的中位PFS分别为18.3个月和5.4个月（HR＝0.32，95%CI: 0.23～0.45，P＜0.0001）。亚组分析提示，在尼拉帕利组和安慰剂组中，gBRCA突变患者的中位PFS时间分别为NR和5.5个月（HR＝0.22，95%CI: 0.12～0.39，P＜0.0001）；非gBRCA突变患者中位PFS时间分别为11.1个月和3.9个月（HR＝0.40，95%CI：0.26～0.61，P＜0.0001）。
该研究表明，尼拉帕利可为不同BRCA状态的中国铂敏感复发患者带来生存获益。在NORA研究中，不论为何化疗反应状态、前次含铂化疗后6~12个月或≥12个月疾病进展，在gBRCA突变和非gBRCA突变者中，接受尼拉帕利维持治疗的铂敏感复发患者均能改善PFS。
图2. NORA 研究PFS亚组分析
NORA研究表明：尼拉帕利全人群有OS获益趋势，期待NORA OS最终数据的公布
NORA研究中位随访时间为15.8个月，结果显示在整体人群中有OS获益趋势，数据尚不成熟，研究仍在随访中。
图3. NORA研究OS结果
晚期卵巢癌患者维持治疗的主要研究终点均是PFS，OS仅作为次要终点
绝大多数新药的PFS结果揭晓的时候就改变临床实践，具体表现为获得适应症、进入治疗指南、临床大规模使用。特别是对于靶向药物，由于起效快速, 前期观察到可明显延长PFS就说明药物确实比标准方案更有效。因此，PFS是国内外靶向药物获批的“金标准”。目前所有铂敏感复发卵巢癌患者维持治疗研究的主要终点均是PFS，OS仅是次要研究终点2,3-8。
图4. 复发性卵巢癌患者维持治疗的相关研究，所有研究的主要终点均是PFS
OS可能受数据缺失及安慰剂组高交叉率等多种因素干扰
NOVA研究是尼拉帕利作为铂类敏感性复发性卵巢癌患者维持治疗的一项国际随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验。在NOVA研究中，PFS是主要研究终点，不论为何年龄组和化疗反应状态，在gBRCA突变和非gBRCA突变者中，接受尼拉帕利维持治疗的铂敏感复发患者PFS均改善。OS是NOVA研究的次要终点，且研究中OS数据受到数据缺失及安慰剂组高交叉率的影响。其中，由于退出研究，25%（138/553）的患者无法获得进展后治疗的数据；安慰剂组中25%的患者后续PARP抑制剂治疗，尼拉帕利组中13%的患者后续PARP抑制剂治疗3。
图5. NOVA研究中，各亚组后续接受PARP抑制剂治疗的患者比例
尼拉帕利中国一线研究PRIME研究显示全人群有OS获益趋势
中国尼拉帕利单药一线维持治疗PRIME研究证实中国一线晚期卵巢癌患者全人群获益
PRIME研究9作为中国最大规模的新诊断晚期卵巢癌患者一线PARP抑制剂维持治疗的多中心、随机、安慰剂对照III期临床研究，其研究结果填补了PARP抑制剂在中国卵巢癌一线维持治疗中循证医学证据的空白。研究结果显示，尼拉帕利对中国一线晚期卵巢癌患者全人群PFS获益，未来可能进一步获得OS获益，期待最终OS数据的发布。
总结
尼拉帕利在中国获批基于首个中国大型III期临床NORA研究，采用个体化起始剂量，PFS显著临床获益，无论BRCA状态。
目前所有铂敏感复发卵巢癌患者维持治疗研究的主要终点均是PFS，OS仅是次要研究终点。
NOVA研究显示OS受干扰因素太多，数据缺失及安慰剂组高交叉率均是其干扰的主要因素。
中国人群OS获益需要看中国研究才能更加契合中国国情，进而使用中国标准解决中国问题。大型III期临床NORA及PRIME研究均显示尼拉帕利全人群有OS获益趋势，期待NORA和PRIME研究最终OS数据的公布。
参考文献
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来源：中国医学论坛报https://mp.weixin.qq.com/s/vdz37sTr937GyKuXFDVeBw