2022年美国肾脏病学会（ASN）KIDNEY WEEK于当地时间2022年11月3-6日在美国奥兰多召开。会上公布多项慢性肾脏病（CKD）前沿进展，引发全球学者热切关注。
钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）是当前CKD治疗领域的热门话题，本次会议中，2项基于DAPA-CKD研究1数据的拓展分析分别探索了SGLT2i达格列净在CKD广泛尿白蛋白肌酐比值（UACR）人群中的获益，为临床实践带来了更多启示。
专家简历
蒋更如 教授
博士，主任医师，教授，博士研究生导师
上海交通大学医学院附属新华医院肾脏科主任
上海市罕见病诊治中心主任
上海市医学会肾脏病分会前任主任委员
上海市医师协会肾脏内科医师分会副会长
中华医学会肾脏病分会常委
中国医师协会肾脏内科医师分会副会长
中国医院协会血液净化中心管理分会常委
华东肾脏病协作委员会副主任委员
主要研究方向：肾小球疾病和遗传罕见肾脏病及终末期肾衰竭透析患者心血管事件的防治研究
溯本求源！
DAPA-CKD研究历程速览
在DAPA-CKD研究之前，RAASi是延缓CKD患者进展的唯一药物，而DAPA-CKD是首个SGLT2i针对CKD2-4期患者（合并或不合并2型糖尿病）的肾脏终点研究。DAPA-CKD是一项国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床研究*，于2020年因压倒性疗效提前终止，结果首次发布于2020ESC，并同年发表于《新英格兰医学杂志》（N Engl J Med，IF=176.08）1。
该研究结果显示，达格列净显著降低主要终点*风险39%，肾脏特异性复合终点*风险44%，心血管复合终点*风险29%和全因死亡风险31%1。使用从DAPA-CKD研究获取的患者参数生存模型外推至长期试验结果，研究结果首次证明，达格列净延长CKD患者进入终末期肾病时间达6.6年*2。基于DAPA-CKD的开创性结果，达格列净已在全球包括美国、欧盟、日本和中国在内的90多个国家获批用于治疗合并或不合并2型糖尿病的慢性肾脏病成人患者。
*纳入21个国家/地区的386个中心招募的4304例CKD患者。
*主要终点：eGFR下降≥50%，进展至ESRD，心肾死亡；肾脏特异性复合终点：eGFR下降≥50%，进展至ESRD，肾性死亡；心血管复合终点：心血管死亡或心衰住院。
*研究使用闭合队列的分区生存模型（partitioned survival model，PSM），用于预测接受达格列净或安慰剂治疗的患者的出现事件时间。
再进一步！
ASN 2022更新DAPA-CKD新数据
DAPA-CKD研究的开创性结果震撼了整个CKD治疗领域，ASN 2022更新的2项基于DAPA-CKD数据的进一步分析则推动了诊疗前沿。
研究一：达格列净为不合并2型糖尿病且微量白蛋白尿患者带来肾脏获益3
SA-PO885
Effects of Dapagliflozin in Patients without Diabetes and Microalbuminuria: An Exploratory Analysis From the DAPA-CKD Trial
达格列净对不合并糖尿病且存在微量白蛋白尿患者的影响：DAPA-CKD试验的探索性分析
01研究背景
DAPA-CKD研究表明，SGLT2i达格列净可减缓合并或不合并2型糖尿病的CKD患者的进行性肾功能减退。其中，89.7%患者都有大量蛋白尿，但这种影响对于不合并2型糖尿病且微量蛋白尿患者获益未知。本研究进一步探索了在不合并2型糖尿病且微量白蛋白尿患者中达格列净获益是否持续存在。
02研究方法
DAPA-CKD研究纳入UACR 200-5000mg/g和eGFR 25-75mL/min/1.73m2合并或不合并2型糖尿病患者，在标准治疗基础上，随机给予达格列净10mg或安慰剂，每日一次。肾脏复合终点包括eGFR持续下降≥50%、终末期肾脏疾病或肾脏死亡。进一步分析了无2型糖尿病但有微量白蛋白尿（UACR<300mg/g）的患者，eGFR斜率定义从基线到第2周（急性变化期）和第2周到治疗结束（慢性eGFR斜率）。另外一个预先指定的探索性结果是UACR变化。
03研究结果
在4304例随机受试者中，136例（达格列净组72例，安慰剂组64例）不合并2型糖尿病且UACR <300mg/g。平均年龄61岁，女性49例（36%），平均eGFR为42mL/min/1.73m2，中位UACR为245mg/g。达格列净组UACR较基线变化-24.2%（95%CI-41.2，-2.3），而安慰剂组的UACR变化-9.8%（-30.8，17.7）（组间差异-16.0%[95%CI，-41.8，21.3]）。与安慰剂相比，达格列净急性eGFR下降斜率差异：-2.44 mL/min/1.73m2，慢性eGFR下降斜率差异：1.76mL/min/1.73m2。在随访过程中个别患者发生肾脏终点（达格列净组1例，安慰剂组3例）。
04研究结论
在慢性治疗过程中，达格列净延缓不合并2型糖尿病且微量白蛋白尿患者eGFR的下降，提示其肾脏保护作用可能持续到这一亚组患者。
研究二：达格列净为更广泛UACR人群带来肾脏获益4
SA-PO888
Exploration of DAPA-CKD Trial End Points in a Broad Urine Albumin Creation Ratio Population
DAPA-CKD研究终点的外推至更广泛的尿白蛋白肌酐比（UACR）人群
01研究背景
据估计，CKD全球患病率为8%-16%。CKD患者的发病和死亡风险增加。DAPA-CKD研究表明，SGLT2i达格列净可降低蛋白尿水平在200-5000mg/g的CKD患者肾脏和心血管事件和死亡率。本研究旨在推断达格列净在UACR<200mg/g的CKD人群中的治疗效果。
02研究方法
分析使用DAPA-CKD研究ITT人群的数据。研究终点包括主要复合终点（eGFR持续下降≥50%, ESKD, 肾病或CV死亡），持续估计肾小球滤过率(eGFR)下降和ESKD，使用拟合每个终点的泊松模型生成UACR范围(0-2500mg/g)的年化估计事件率。根据DAPA-CKD研究数据通过泊松回归模型将试验终点外推到UACR较低(<200mg/g)的人群中。结果以达格列净组的事件率与安慰剂组的事件率之比表示。
03研究结果
在UACR<200mg/g的患者中，达格列净治疗效果保持不变：
• 达格列净与安慰剂事件率比：主要复合终点事件率比(0.67[95%CI:0.56-0.80])；持续eGFR下降的事件率比(0.59[95%CI:0.48-0.73])
T2DM患者和非T2DM患者之间的治疗效果可能相似，需在前瞻性试验中进行验证。
04研究结论
把达格列净治疗效果外推至更低UACR人群的治疗效果是能够降低主要复合终点和持续eGFR下降＞50%发生风险。无论UACR如何，达格列净在广泛CKD人群中的治疗效果是一致的。
点评：CKD是全球性公共卫生问题，具有发生率高、知晓率低、预后差和医疗费用高等特点，是临床处理的难点。近年来，CKD领域取得许多重大进展，其中SGLT2i达格列净更是捷报频传，拓宽了CKD患者有限的临床治疗选择。本次更新数据进一步提示，达格列净为不合并2型糖尿病且微量白蛋白尿患者和更广泛UACR人群带来肾脏获益，研究结果或将助力更多患者提高生活质量、改善临床预后。
从研究到临床
SGLT2i获国内外指南一致推荐
自DAPA-CKD研究发布以来，SGLT2i达格列净已获得多部国内外指南的一致推荐，2022《中国慢性肾脏病早期评价与管理指南》建议CKDG1-4期eGFR≥25ml/min/1.73m2患者起始治疗使用SGLT2i，可持续应用至患者进入透析或接受肾移植5。同时，2022《改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）实践指南：慢性肾脏病患者的糖尿病管理》强调，对于CKD合并糖尿病患者应采取综合治疗策略，以延缓肾脏病进展和降低心血管疾病的风险，并推荐SGLT2抑制剂作为一线用药6；另外，2021《英国肾脏协会（UKKA）临床实践指南》同样指出，SGLT2i由降糖到心肾获益的治疗焦点转变，推动了CKD管理模式的更新迭代7。总之，SGLT2i已成为合并或不合并2型糖尿病CKD患者治疗的一线药物。
相信随着更多亚组数据的不断公布，以达格列净为代表的SGLT2i有望为更广泛的CKD患者带来更多获益！
参考文献:
1. Heerspink HJL, et al. N Engl J Med. 2020 Oct 8；383（15）:1436-1446.
2. Phil McEwan, et al. Presented at AMCP 2021, Virtual meeting, 12 April 2021 –16 April 2021.
3. ASN 2022. Hiddo J. L Heerspink. Presented at American Society of Nephrology – Kidney Week, Orlando, Florida, 3-6 November 2022.SA-PO885.
4. ASN 2022. Jason Davis. Presented at American Society of Nephrology – Kidney Week, Orlando, Florida, 3-6 November 2022.SA-PO888.
5. 赵明辉等,中国慢性肾脏病早期评价与管理指南,中华预防医学会肾脏病预防与控制专业委员会2022年学术年会.
6. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Diabetes Work Group. KDIGO 2022 Clinical Practice Guideline for Diabetes Management in Chronic Kidney Disease. Kidney Int. 2022;102(5S):S1–S127.
7. Watson, et al. "UK Kidney Association Clinical Practice Guideline: Sodium-Glucose Co-transporter-2 (SGLT-2) Inhibition in Adults with Kidney Disease."
来源：中国医学论坛报https://mp.weixin.qq.com/s/Lkxt4h3eKrMzgHLIl4xA9A