既往部分研究显示，传统2型糖尿病治疗药物二甲双胍或可作为EGFR-TKIs的“拍档”，在肺癌治疗中发挥协同作用，但几项大型权威研究在对“二甲双胍＋EGFR-TKIs”联合方案探索后却得出了互相矛盾的结论，因此二甲双胍在肺癌治疗中的应用也一直备受争议。

近日，来自西班牙国家癌症研究所（Instituto Nacional de Cancerología）的专家研究团队在临床肿瘤研究领域全球顶尖期刊《美国医学会杂志-肿瘤学》（JAMA Oncology）重磅发文并指出，二甲双胍能否协同EGFR-TKIs发挥抗肺癌作用，这或许与患者体重指数（BMI）存在密切关联！

截图来源：JAMA Oncology

有专家认为，既往EGFR-TKIs与二甲双胍联合方案，其临床试验不一致的研究结果可能与多种因素有关，如不同的患者基线特征（如是否发生脑转移）、遗传学因素、二甲双胍用药剂量以及研究设计等。

而在这些不同因素中，二甲双胍带来的治疗获益是否依赖于BMI却一直未得到充分评估。当前研究团队强调，既往结果提示二甲双胍似乎仅为BMI较高的癌症患者带来有益疗效，因此评估BMI这一参数对疗效的影响就显得尤为重要。

研究人员对一项已经发表的前瞻性、2期随机临床试验（NCT03071705）研究数据进行了二次分析。该项试验纳入了EGFR突变阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者，并随机分配接受单纯EGFR-TKIs治疗或EGFR-TKIs＋二甲双胍（500 mg，每日两次）联合方案。

二次分析以试验患者BMI中位值（24）作为临界值，将患者分为高BMI组（≥24）和低BMI组（＜24）。

总体而言，共有133例患者（平均年龄为59.39岁；女性占64.7%）信息完整，并被纳入分析。患者无进展生存（PFS）时间为10.54（95%CI，8.92-12.17）个月。

分析结果显示：

在BMI≥24的患者（n=70；占52.6%）中，EGFR-TKIs联合二甲双胍治疗与单纯接受EGFR-TKIs治疗相比可改善患者PFS（15.83个月 vs 8.34个月；HR=0.47 [95%CI，0.28-0.78]；P=0.003），并且该PFS获益独立于其他因素之外。

对于BMI≥24的NSCLC患者，联合方案改善PFS（图片来源：参考资料[1]）

不仅如此，在BMI≥24的患者中，EGFR-TKIs联合二甲双胍治疗对比单纯接受EGFR-TKIs治疗患者总生存（OS）存在显著差异，分别为31.44个月和18.00个月（P=0.04），联合应用二甲双胍与这部分患者OS的延长独立相关（HR=0.55；95%CI：0.31-0.98；P=0.04）。

对于BMI≥24的NSCLC患者，联合方案显著改善OS（图片来源：参考资料[1]）

与此同时，在BMI＜24的患者（n=63；占47.4%）中并未观察到类似结果，EGFR-TKIs联合二甲双胍治疗与单纯接受EGFR-TKIs治疗相比，患者PFS分别为7.88个月和10.31个月（P=0.65）。

同样的，EGFR-TKIs联合二甲双胍方案对比单纯接受EGFR-TKIs治疗也未能带来OS改善（20.46个月 vs 27.99个月；P=0.68）。

总体而言，当前二次分析的结果表明，在BMI值较高的EGFR阳性NSCLC患者中，在EGFR-TKIs的基础上额外应用二甲双胍或许能带来明显PFS获益以及显著OS获益。而既往研究结果矛盾的原因可能在于不同研究纳入的人种不同，患者基线BMI可能存在较大的差异。

研究人员强调，其具体机制可能为BMI较高的患者对二甲双胍的抗肿瘤作用更为敏感，因此二甲双胍的临床获益可能也更限于该特定人群。不过，当前这项研究的结论仍需要开展更进一步前瞻性研究加以验证。

参考资料

[1] Arrieta, Oscar, et al. "Association of BMI With Benefit of Metformin Plus Epidermal Growth Factor Receptor–Tyrosine Kinase Inhibitors in Patients With Advanced Lung Adenocarcinoma: A Secondary Analysis of a Phase 2 Randomized Clinical Trial." JAMA oncology (2022).