肝再生研究取得诸多进展，G-CSF成为ACLF治疗的热门药物

问

目前肝衰竭治疗手段众多，请您介绍肝细胞再生在肝衰竭治疗方面有哪些优势？

肝衰竭患者病死率高，其诊治一直是临床上的热点和难点。肝衰竭的治疗方法很多，包括药物治疗、干细胞移植治疗、人工肝支持治疗以及并发症的管理，肝移植等。在内科治疗中，肝再生治疗是一个重要的研究方向。我国和亚太肝病学会关于肝衰竭的定义都提到该病的一个重要特点——肝脏组织发生大块或亚大块坏死，因此，肝再生在肝衰竭的治疗中就显得尤为重要。

肝再生是一个古老而现实的话题。古希腊就有普罗米修斯肝再生的古老传说。1931年，希金斯（Higgins）教授等将动物肝脏切除2/3，发现1周后肝体积完全恢复，并由此提出肝再生概念。虽然肝再生的机制研究已经取得了诸多进展，但其临床研究成果还是非常有限。

近年来，粒细胞集落刺激因子（G-CSF）成为慢加急性肝衰竭（ACLF）的热门药物，它可以起到骨髓动员、免疫调节、促进肝组织修复的作用。2012年以来，包括我们团队在内的多个亚洲独立临床研究显示，G-CSF可显著增加乙肝、酒精相关慢加急性肝衰竭患者的生存率。但我们也注意到欧洲的一项多中心临床研究报道G-CSF没有提高ACLF患者90天生存率。因此G-CSF治疗肝衰竭疗效还存在争议。

G-CSF应用存有争议，我国多中心研究助力明确治疗人群

问

欧洲与您的团队关于 G-CSF对于 ACLF 的应用效果的研究结论不一致，您认为可能的原因是什么？

胡瑾华教授

虽然G-CSF是一种很有前途的治疗肝衰竭药物，但其治疗作用是有限的，目前的报道只能提高生存率10%~15%。2021年，德国学者在《肝脏病学杂志》（J Hepatol）发表一项多中心临床研究，纳入欧洲18个医疗中心的176例EASL-CLIF ACLF患者，结果显示，G-CSF未能在ACLF患者的无移植生存期、总生存期、CLIF-C ACLF评分、MELD评分或感染发生率方面显示出益处，但没有严重的副反应，安全性和耐受性良好。我认为欧洲和亚洲研究出现不同结论的原因是，该研究基于欧洲慢加急性肝衰竭定义入组病例，入组患者都有肝硬化背景，处于肝脏疾病的终末阶段，肝脏储备及再生能力极差，同时有超过60%患者合并感染、急性肾损伤、肝性脑病等严重并发症。对于这类患者来说，更需要器官功能支持和综合治疗，指望单用一种药物治疗解决这些问题并提高生存率是不现实的，没有阳性结果应该可以预见。

总之，G-CSF在ACLF患者中应用需要更多的临床研究验证和循证依据。2020年，受首都医学发展科研基金重点课题资助，由我们牵头，首都医科大学附属北京佑安医院、首都医科大学附属北京地坛医院、天津市第三中心医院、南方医科大学南方医院、华中科技大学同济医院及石家庄市第五医院等多家单位共同参与的一个多中心的临床试验正式启动，本研究旨在多中心进一步验证G-CSF治疗HBV-ACLF的有效性和安全性基础上，希望能通过更多的分析方法筛选出适宜的治疗人群。目前这项研究正在进行中。

利用肝再生理念，肝脏再生研究迎来更多技术突破

问

未来肝衰竭的治疗还要应对哪些挑战，并在哪些方面持续发力？

胡瑾华教授

根据近年来我们团队及欧洲团队的临床及相关基础研究结果，我认为未来提高G-CSF临床治疗肝衰竭效用的方向主要有，一是进一步优化G-CSF治疗适宜人群；二是联合用药，比如G-CSF联合TLR4抑制剂或其他药物等。

本次报告结束后的问答环节，AARC主席、来自印度的萨林（Sarin）教授对讲课内容和观点表达了高度认同。同时还补充道，G-CSF治疗ACLF的重要作用之一是动员骨髓干细胞归巢肝脏促进修复，因此患者的骨髓功能状态很重要。对于骨髓增生耗竭“burn out”或存在骨髓抑制的患者，那么G-CSF可能也是无效的。

另外，肝再生已不再局限于原有肝脏的再生修复，还有广义的肝再生理念。例如干细胞移植，包括骨髓干细胞、间充质干细胞移植，可提高ACLF患者生存率，改善肝功能。然而，干细胞如何在体内实现定向分化、并完成肝组织结构重塑等瓶颈问题尚未能解决，还有待进一步的大规模验证。另外“类肝器官”（liver organoid）也成为肝再生生物研究领域的研究热点。“类肝器官”已成功与人工肝支持系统相结合，构成生物人工肝的一个重要部分，取得了活体实验的成功。未来可能成为开发复杂生物人工肝脏的解决方案。此外，3D生物打印技术可以利用患者的医学图像数据和相应的肝脏数据，快速、简便、可靠地制造出具有完整生理功能的生物人工肝脏。这些新技术新方法源于肝再生理念的延伸和应用，具有广阔的应用前景，希望能够尽快取得实质性突破，进入临床试验和应用，造福全世界的肝衰竭患者。

来源：中国医学论坛报https://mp.weixin.qq.com/s/qhDDmYiZ8DHA385oZmykag