2024年6月3日，华东理工大学黄瑾及卢伟强共同通讯在Nature Communications 在线发表题为“PPIA dictates NRF2 stability to promote lung cancer progression”的研究论文，该研究确定肽基脯氨酰异构酶A（PPIA）是增强NRF2蛋白稳定性的必需因子。PPIA缺失促进了NRF2蛋白降解并阻断NRF2驱动的非小细胞肺癌细胞生长。从机制上讲，PPIA与NRF2物理结合并阻断泛素/Kelch样ECH相关蛋白1（KEAP1）对NRF2的结合，从而阻止泛素介导的NRF2降解。

X射线共晶结构表明，PPIA携带的反式脯氨酸174疏水序列直接与NRF2结构域间连接子相互作用。随后，该团队进一步证明，FDA批准的药物环孢菌素A（CsA）会阻断NRF2与PPIA的相互作用，诱导NRF2泛素化和降解。有趣的是，CsA阻断了NRF2/KLF5/SLC1A5通路介导的谷氨酰胺代谢，从而抑制过度表达NRF2的非小细胞肺癌细胞生长。在过表达NRF2的非小细胞肺癌患者来源异种移植物（PDX）模型中，CsA和谷氨酰胺酶抑制剂联合治疗可显著延缓肿瘤进展。结果表明，靶向NRF2蛋白稳定表达是治疗过表达NRF2的非小细胞肺癌的一种可行方法。

转录因子NRF2（核因子E2相关因子2）及其负调节因子KEAP1（Kelch样ECH相关蛋白1）在维持细胞氧化还原稳态方面发挥着重要作用。氧化和亲电应激下，NRF2从KEAP1中释放并转运到细胞核以启动抗氧化过程的转录，这种短暂且可诱导的反应最初被认为是一种预防肿瘤发生的保护机。随后，多个研究表明，组成型NRF2激活在肺癌等多种类型的癌症中表现出强大的促肿瘤特性。

癌症基因组图谱（TCGA）的泛癌基因组分析显示，NRF2的表达在非小细胞肺癌中显著增强。激活NRF2通路的基因组改变程度在肺腺癌中排名第三（25%），主要由KEAP1发生功能丧失性突变导致。此外，KRAS致癌突变是肺腺癌中最普遍的致癌驱动因素，可增强NRF2的转录激活。KEAP1突变在大约20%的KRAS突变型肺腺癌中出现， NRF2通过维持氧化还原稳态和活性氧（ROS）解毒来加速肺部肿瘤进展，也通过多种促转移因子促进侵袭性肺癌的发生。总得来说，上述研究表明NRF2过表达是肺癌的关键致癌驱动因素，表明靶向NRF2是癌症的潜在疗法。然而，难以实现NRF2的靶向治疗的直接抑制，探索替代策略尤为重要。

环孢菌素A靶向诱导NRF2蛋白降解（摘自Nature Communications ）

该研究探讨了调控NRF2蛋白稳定性来治疗过表达NRF2非小细胞肺癌的创新想法，生物化学、结构和治疗模型结果共同揭示了调控NRF2蛋白稳定的脯氨酸依赖性机制，表明靶向该机制是治疗过表达NRF2非小细胞肺癌的潜在方法。

参考消息：

https://www.nature.com/articles/s41467-024-48364-4