2024年6月18日，中国科学院上海免疫与感染研究所王岚峰研究组、复旦大学陈振国课题组和美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心赵晓岚课题组的合作在Nature Structural & Molecular Biology 在线发表题为“Cryo-EM structures of Smc5/6 in multiple states reveal its assembly and functional mechanisms”的研究论文，该研究报道了出芽酵母Smc5/6复合体在8亚基、6亚基和5亚基状态下的冷冻电镜结构。

结构图贯穿这些复合物的整个长度，揭示了复杂组装中的模块化和关键元素。非Smc元件(Nse)2亚基支持复合物的整体形状，并使用楔形基序来帮助复合物的稳定性和功能。Nse6亚基具有一个灵活的钩区，可附着于Smc5和Smc6臂区，有助于该复合体的DNA修复作用。研究结果还提示了Nse1-3-4和Nse5-6亚复合物在调节Smc5/6 ATP酶活性方面的相反作用的结构基础。总的来说，集成的结构和功能数据为理解Smc5/6的组装和功能提供了一个框架。

SMC复合物在基因组组织和功能中起着至关重要的作用。真核生物的SMCs包括Smc5/6复合体(Smc5/6)、内聚蛋白和凝聚蛋白，原核生物含有MukBEF和Smc-ScpAB1等SMCs。每个SMC复合体由一对SMC蛋白组成，形成复合体的长丝状核心结构。核心结构包括具有ATP酶活性的头部区域、细长的线圈臂区域和球形铰链区域。附着在SMC核心上的是非SMC亚基，它们对每个复合物都是独特的，并赋予复合物不同的活性。

内聚蛋白和凝聚蛋白是通过姐妹染色单体内聚、染色质结构域形成和染色体凝聚形成基因组的关键。Smc5/6已进化出多种功能来调节基因组复制、DNA损伤修复和一系列病毒的外体DNA，如乙型肝炎病毒、人类免疫缺陷病毒和人类乳头瘤病毒。Smc5/6如何在染色体和表观DNA控制中获得其独特功能尚不清楚。

Smc5/6的功能部分是由其独特的非SMC亚基(NSEs；non-SMC元件)。在分裂酵母和出芽酵母中，Smc5/6的研究比在其他生物体中更广泛，该复合体包含6个NSE亚基(Nse1-6)。Nse2亚基(也称为Mms21)具有SUMO E3连接酶活性，而Nse1-3-4亚复合物和Nse5-6亚复合物分别对Smc5和Smc6异源二聚体(Smc5 - Smc6)的atp酶活性具有正调控和负调控作用。最近的研究报道了NSE片段的结构和缺乏Nse5-6的6亚基复合物的~11 Å分辨率图。然而，Smc5/6复合体的整个8个亚基及其组装中间体的结构尚不清楚。这种知识差距限制了人们对Smc5/6组装机制和功能的理解。

8个亚基Smc5/6配合物的冷冻电镜结构（图源自Nature Structural & Molecular Biology ）

该研究对出芽酵母Smc5/6复合体进行了结构和功能研究。确定了Smc5/6的四种状态的冷冻电镜结构，包括八个亚基的全配合物(称为-8mer)和三个部分配合物状态。结构数据揭示了Smc5/6整个长度的详细架构和复合体的组装原则。Nse2和独特的Smc5臂特征不利于在其他SMCs中看到的臂折叠结构。该发现了可以解释Nse1-3-4和Nse5-6亚复合物对Smc5/6的atp酶活性的拮抗作用的结构特征。最后，结构和功能研究揭示了Nse2和Nse6亚基中的新元件，这些元件对Smc5/6的稳定性和功能很重要。总的来说，该研究对 Smc5/6 的关键结构属性及其功能重要性的阐明增强了人们对这种基因组保护复合物的组装和生理作用的理解。

中国科学院上海免疫与感染研究所博士研究生李茜和张俊，纪念斯隆-凯特琳癌症中心博士后Cory Haluska，复旦大学博士研究生张翔为本文的共同第一作者。王岚峰研究员、陈振国研究员和赵晓岚教授为本文的通讯作者。中国科学院生物物理研究所王祥喜研究员和复旦大学孙蕾研究员也参与了该工作。该研究得到中国科学院战略先导（B）计划，国家重点研发计划，上海市科技重大专项的资助。冷冻电镜相关的研究得到复旦大学冷冻电镜平台的大力支持。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41594-024-01319-1