2024年7月3日，厦门大学韩家淮及王鑫共同通讯在Science Advances 在线发表题为“ZBTB21 suppresses CRE-mediated transcription to impair synaptic function in Down syndrome”的研究论文，该研究确定了ZBTB21（锌指蛋白）作为突触功能调节的转录抑制因子。该研究发现Zbtb21基因拷贝数的正常化在DS小鼠中纠正了认知能力、突触功能和基因表达的缺陷。

该研究证明了ZBTB21与典型的cAMP-response element (CRE) DNA结合，并且它与CRE结合因子(如CREB)的结合可能是竞争的。ZBTB21抑制CRE依赖性基因表达，负向调控突触可塑性、学习记忆。总之，该研究结果确定ZBTB21是CRE结合蛋白和cAMP依赖基因调控的抑制因子，有助于DS的认知缺陷。

唐氏综合症(DS)是一种先天性疾病，患者出生时有多余或部分21号染色体(HSA21)。额外数量的遗传成分可能导致各种健康问题，包括发育迟缓、智力残疾和阿尔茨海默病的风险增加。尽管退行性痴呆患者可能出现各种异常，但大多数退行性痴呆患者表现出中度至重度认知障碍，从而影响他们的生活质量。21号染色体上的200多个基因可能直接或间接影响DS相关缺陷；然而，特定的HSA21基因在退行性痴呆发病机制中的作用在很大程度上仍然未知。

突触功能障碍在DS患者的智力障碍中起着重要作用。突触异常在产前和产后DS大脑中都很明显，在DS个体和DS模型小鼠的大脑中都观察到兴奋性和抑制性突触传递的不平衡。突触可塑性是大脑记忆编码的必要条件，已被广泛认识。此外，在退行性椎体滑移小鼠模型中也发现了海马长期增强(LTP)缺陷。

转录调控是突触可塑性和记忆形成的关键。特别是环腺苷3'，5'-单磷酸(cAMP)依赖的转录途径在神经元可塑性和长期记忆形成中起着核心作用。cAMP依赖通路已被发现作为一种分子开关，将短期记忆转化为长期记忆。cAMP反应元件结合蛋白(CREB)是调节多个突触相关基因转录的关键因子，通过与cAMP反应元件(CREs)结合，这些元件在其启动子中作为回文(TGACGTCA)或半位点(CGTCA/TGACG)出现。CREB蛋白通过蛋白激酶A丝氨酸133的磷酸化被激活，进一步募集共激活物CREB结合蛋白(CBP)及其同源物p300。

CBP/p300的募集是转录激活的必要条件。除了作为共激活剂，CBP和p300是组蛋白乙酰转移酶，也可以调节组蛋白乙酰化。CBP/p300靶向组蛋白乙酰化(H3K18和H3K27)(24)对于CREB依赖性转录途径至关重要。CREB介导的转录提供了调节突触功能的关键机制，DS小鼠大脑中CREB依赖性转录缺陷可能导致DS相关的认知缺陷。

ZBTB21作为CRE依赖性基因转录抑制因子的鉴定（图源自Science Advances ）

锌指(ZF)和含有广泛复合物、tramtrack和bric-à-brac (BTB)结构域的蛋白21 (ZBTB21或ZBT21)是21号染色体编码的蛋白，可能通过ZF结构域作为DNA结合基序在转录调控中发挥作用。据报道，ZBTB21参与许多生理和疾病状况，包括早期胚胎发育、肌肉发育和癌症。ZBTB21位于DS关键区(DSCR)，可能与DS的先天性心脏缺陷有关。ZBTB21在脑组织中高表达，但其在学习认知和DS发病机制中的作用尚未阐明。

该研究证明了21号染色体编码的ZBTB21在DS相关的突触功能障碍中的作用。研究表明，ZBTB21与CRE基序结合CREB和CBP/ p300介导的组蛋白乙酰化竞争，导致CRE介导的转录抑制。Zbtb21基因拷贝数的正常化纠正了DS小鼠CRE依赖性基因的表达，恢复了突触功能。此外，ZBTB21在神经元中的条件性过表达会导致ZBTB21转基因小鼠的突触和认知缺陷。总之，该研究发现ZBTB21是一种以前未知的CRE依赖基因表达的转录抑制因子，也是一种破坏DS突触功能和认知表现的致病因子。

参考消息：

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adm7373