团队合作揭示了TDP-43/TP63在食管鳞状细胞癌中的作用机理

2024-07-19 11:42:57来源：iNature

食管鳞状细胞癌（ESCC）是最常见的恶性肿瘤之一，晚期患者的5年生存率仅为15%。肿瘤蛋白63（TP63）是ESCC中的一种主转录因子（TF），它与其他TF协同调节靶癌基因的增强子和/或启动子，从而促进肿瘤的发生。TAR-DNA结合蛋白-43（TDP-43）是一种在几种肿瘤中表达升高的RNA/DNA结合蛋白。然而，TDP-43如何促进ESCC进展尚不清楚。

2024年7月18日，山东第一医科大学杨明及南京医科大学张娜莎共同通讯在Advanced Science 在线发表题为“The TDP-43/TP63 Positive Feedback Circuit Promotes Esophageal Squamous Cell Carcinoma Progression”的研究论文，该研究中，通过分析150个典型RNA结合蛋白（RBP）基因在多个ESCC患者队列中的表达水平，TDP-43被确定为一种在ESCC组织中表达显著上调的新型癌基因。

重要的是，在ESCC细胞中，TDP-43通过转录后稳定TP63 mRNA作为RBP，并通过TF结合TP63启动子促进TP63的转录，从而促进TP63的表达。相比之下，主TF TP63也与TDP-43启动子结合，加速TDP-43的转录，导致ESCC细胞中TDP-43的表达明显增加。这些发现突出了TDP-43作为ESCC可行的治疗靶点，并揭示了迄今为止未被识别的癌症TDP-43/TP63回路。

食管癌是最常见的恶性肿瘤之一，也是全球癌症死亡的第六大原因。其两种组织学亚型为食管腺癌（EAC）和食管鳞状细胞癌（ESCC）。在东亚，约90%的食管癌病例为ESCC。ESCC的预后很差，因为大多数患者通常在疾病晚期才被诊断出来。虽然系统治疗（放化疗、靶向治疗、免疫检查点抑制剂治疗）在疾病控制方面取得了很大进展，但晚期ESCC的5年生存率仅为15%。缺乏对ESCC恶性进展的病理机制的充分了解可能是主要原因。

RNA结合蛋白（RBP）是一类高度保守的蛋白，在转录后调控基因表达中起着重要作用。RNA-蛋白复合物（RNP）的形成是常规RNA-蛋白复合物与特定RNA靶点之间的频繁相互作用。由于靶RNA的多样性和复杂性，这些RNP在各种生物过程中发挥着不同的作用。据报道，多种RBP在癌症中失调，参与癌基因和/或肿瘤抑制因子RNA代谢的精细调控。TAR-DNA结合蛋白-43（TDP-43，又称TARDBP）是一种RNA/DNA结合蛋白，属于异质核核糖核蛋白（hnRNP）家族。一方面，TDP-43可以作为典型的RBP结合靶RNA。另一方面，TDP-43作为转录因子（TF）结合特定的DNA序列。

因此，TDP-43对控制人类细胞的RNA代谢和基因转录至关重要。据报道，TDP-43是几种神经退行性疾病的病理聚集蛋白，包括阿尔茨海默病、额颞叶变性和肌萎缩侧索硬化症，这些疾病通常与tau病理有关。越来越多的证据表明，TDP-43还通过调控mRNA翻译、RNA选择性剪接、RNA转运、RNA稳定性和miRNA加工，参与了肝癌、神经母细胞瘤和乳腺癌等恶性肿瘤的发生发展。例如，通过抑制GSK3β蛋白的翻译和激活Wnt/β-catenin通路，TDP-43促进HCC细胞的生长和远处扩散。然而，TDP-43如何促进ESCC进展在很大程度上仍不清楚。

肿瘤蛋白63（TP63）作为P53家族的一员，是一种序列特异性的DNA结合TF。TP63参与细胞代谢、凋亡、DNA修复和增殖的调控。在哺乳动物发育过程中，TP63对肢体、颅面和上皮细胞的再生增殖至关重要。在ESCC中，TP63作为主TF，与其他TF（DLX5、SOX2和KLF5）协同调控靶癌基因的增强子和/或启动子，激活多种致癌信号通路。此外，TP63还通过结合scc特异性超级增强子（SE）激活lncRNA转录，如LINC01503。LINC01503的高表达增强了ESCC细胞的迁移、侵袭、集落形成和增殖。然而，TP63在ESCC中的转录和转录后调控机制仍未被广泛研究。

在本研究中，分析了多个ESCC患者队列中150个经典RBP基因的表达水平，发现TDP-43是ESCC组织中表达显著上调的癌基因。TDP-43促进体外和体内ESCC细胞增殖。重要的是，在ESCC细胞中，TDP-43可以通过在转录后水平稳定TP63 mRNA作为RBP和在转录水平上增强TP63作为TF结合TP63启动子的转录来显著促进TP63的表达。相反，TF TP63附着在TDP-43启动子上，加速转录，导致ESCC中TDP-43的表达显著升高。研究数据确定了一个以前未被重视的TDP-43/TP63正反馈回路，并说明该回路的激活促进了食管肿瘤的发生。

参考消息：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202402913

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