血管内皮生长因子（VEGF）是最重要的促血管生成因子之一，在多种疾病中起着重要作用。糖酵解速率增加和乳酸积累与病理性血管生成有关。
2024年6月25日，重庆医科大学侯胜平及首都医科大学李纳共同通讯在Genome Biology 在线发表题为“A feedback loop driven by H3K9 lactylation and HDAC2 in endothelial cells regulates VEGF-induced angiogenesis”的研究论文，该研究发现内皮细胞中H3K9乳酸化（H3K9la）和组蛋白去乙酰化酶2（HDAC2）之间的反馈回路驱动VEGF诱导的血管生成。
发现内皮细胞中的H3K9la水平在对VEGF刺激的反应中上调。糖酵解的药理学抑制降低H3K9的乳酸化并减弱新生血管。CUT& Tag分析显示，H3K9la富集于一组血管生成基因的启动子上，并促进其转录。有趣的是，我们发现H3K9的高乙酰化抑制了乙酰化擦除剂HDAC2的表达，而HDAC2的过表达则降低了H3K9的乙酰化并抑制了血管生成。总之，研究表明，H3K9la对VEGF诱导的血管生成很重要，中断H3K9la/HDAC2反馈回路可能代表了一种治疗病理性新生血管的新方法。
血管内皮生长因子（VEGF）是血管形成和功能的重要调节因子，控制内皮细胞（EC）的几个重要过程，包括增殖、迁移和存活。正常的血管形成对组织发育和器官功能至关重要。然而，血管化失调涉及多种疾病，包括增殖性糖尿病视网膜病变（PDR）、年龄相关性黄斑变性（AMD）、早产儿视网膜病变（ROP）和恶性肿瘤。抗VEGF药物是临床常用的药物;然而，由于药物不敏感或耐药，它们的效果有时有限。阐明VEGF刺激如何影响内皮细胞的分子和细胞过程并促进新生血管形成的机制将有助于改善抗血管生成治疗。
先前的研究表明，内皮细胞具有高度的糖酵解性，而糖酵解的代谢重编程对于VEGF诱导的内皮细胞行为是重要的。糖酵解是内皮细胞中主要的生物能量途径（约85%的总ATP由糖酵解产生），VEGF刺激促进糖酵解。基因消融糖酵解激活剂PFKFB3在ECs中极大地抑制了体内和体外的血管形成。大量的糖酵解导致内皮细胞内乳酸积累。乳酸被定义为一种代谢副产物。近年来的研究揭示了乳酸在调节T细胞活化、巨噬细胞极化和肿瘤生长等多种细胞过程中的重要功能。乳酸积累是否以及如何影响EC行为仍有待阐明。
研究表明，组蛋白在调节染色质结构和功能中起着重要作用。多种翻译后修饰（PTM），包括乙酰化、甲基化、磷酸化等，是组蛋白功能的强大调节剂，并影响包括转录修饰在内的细胞过程。乳酸最近被确定为一种新的翻译后修饰-赖氨酸乳酸化（Kla）的底物。乳酸酰化是一种将细胞代谢特性转化为基因表达程序的新方法。
该研究和其他研究报道了乳酸化可以影响蛋白质功能并参与多种生理和病理过程。H3K18的乳酸化可促进YTH N6-甲基腺苷RNA结合蛋白2（YTHDF2）的转录，这与眼部黑色素瘤有关。小胶质细胞中H4K12乳酸化的上调在阿尔茨海默病的发病机制中起重要作用。我们之前报道过赖氨酸164处非组蛋白Ikzf1的乳酸化调节Th17细胞分化并促进自身免疫性葡萄膜炎。然而，VEGF诱导的糖酵解是否通过乳酸化调节内皮细胞血管生成尚不清楚。
在本研究中，旨在阐明糖酵解在血管生成中的作用。发现糖酵解的上调促进了VEGF刺激的内皮细胞中赖氨酸残基9处组蛋白H3 （H3K9la）的乳酸化。抑制乳酸化有效抑制血管生成。在机制上，CUT&Tag分析显示H3K9乳酸化促进了一组与血管生成相关的基因的转录。此外，在EC中发现了H3K9la和Kla橡皮擦HDAC2之间的反馈回路，该回路调节血管生成。总的来说，该研究数据将病理性血管生成与糖酵解衍生的乳酸化联系起来，并表明在血管生成途径中H3K9la和HDAC2之间存在反馈回路。
参考消息：
https://genomebiology.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13059-024-03308-5
