消化链球菌(P. stomatis)在结直肠癌(CRC)中富集，但其在结直肠癌中的因果关系和翻译意义尚不清楚。

2024年7月25日，香港中文大学Chi Chun Wong、于君共同通讯在Cell Host & Microbe（IF=20.6）在线发表题为“Peptostreptococcus stomatis promotes colonic tumorigenesis and receptor tyrosine kinase inhibitor resistance by activating ERBB2-MAPK”的研究论文，该研究表明在ApcMin/+和偶氮甲烷/葡聚糖硫酸钠(AOM-DSS)模型中，P. stomatis通过诱导细胞增殖、抑制细胞凋亡和损害肠道屏障功能来加速结肠肿瘤的发生。

P. stomatis通过其表面蛋白果糖-1,6-二磷酸醛缩酶(FBA)附着在CRC细胞上，FBA与CRC细胞上的整合素6/β4受体结合，导致ERBB2的激活和下游MEK-ERK-p90级联反应。阻断FBA-整合素α6/β4可消除ERBB2-丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)的激活和P. stomatis的致瘤作用。P. stomatis驱动的ERBB2激活绕过EGFR抑制剂(西妥昔单抗、厄洛替尼)对受体酪氨酸激酶(RTK)的阻断，导致KRAS-野生型CRC的异种移植和自发性CRC模型的耐药。P. stomatis也会破坏BRAF抑制剂(vemurafenib)在BRAFV600E-突变CRC异种移植物中的疗效。因此，消化链球菌是一种致癌细菌，也是导致结直肠癌患者对RTK抑制剂无反应的一个因素。

结直肠癌(CRC)是世界上最常见的癌症之一。结直肠癌的发病机制涉及遗传、表观遗传和环境因素之间复杂的相互作用。肠道菌群是肠道的重要组成部分，对宿主的生理、代谢和免疫有多种影响。越来越多的证据表明，肠道生态失调与结直肠癌的发病机制有关。与健康人的粪便相比，将结直肠癌患者粪便中的粪便微生物群移植到无菌小鼠中加速了结肠肿瘤的发生，推断肠道生态失调是促进结直肠癌发展的一个致病因素。支持这一观点的是，有证据表明，致瘤细菌如核梭杆菌、厌氧和脆弱拟杆菌通过与结肠细胞的直接相互作用、基因毒素的分泌和促进炎症来促进结直肠肿瘤的发生。然而，这些细菌可能只是肠道中巨大微生物空间的冰山一角。

越来越多的证据也表明，肠道微生物群调节宿主对CRC药物治疗的反应。例如，核胞梭菌可以通过诱导保护性自噬和上调杆状病毒IAP重复序列3 (BIRC3)来促进结直肠癌的化学耐药。肠道微生物也通过影响生物利用度来调节药物反应。从人结直肠癌中分离的大肠杆菌降解5-氟尿嘧啶(5-FU)，导致抗肿瘤作用减弱。同样，球形赖氨酸芽孢杆菌在小鼠模型中降解阿司匹林并降低其化学预防功效。最近，研究强调了肠道微生物在对免疫检查点阻断(ICB)疗法的反应性中的作用。大多数晚期转移性结直肠癌患者接受化疗和分子靶向治疗的联合治疗。例如，西妥昔单抗延长了KRAS原癌基因GTPase (KRAS)野生型CRC患者的总生存期，但仍有相当数量的患者没有反应。然而，关于肠道微生物是否或如何调节靶向治疗的信息缺乏。

该研究表明消化链球菌是一种促进结直肠肿瘤发生的致瘤性细菌。消化链球菌通过其表面蛋白果糖-1,6-二磷酸醛缩酶(FBA)介导其作用，FBA与整合素α6/βb4相互作用，促进Erb-b2受体酪氨酸激酶2 (ERBB2)和下游丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号的选择性激活。关键的是，P. stomatis驱动的ERBB2绕过受体酪氨酸激酶(RTKs)抑制剂对MAPK信号的阻断，从而促进结直肠癌细胞系和小鼠模型对靶向治疗的治疗抗性。因此，该研究确定了消化链球菌在CRC中的作用和CRC靶向治疗的阻力因子。