单位：[1]广西中医药大学 [2]广西中医药大学第一附属医院
“地贫”即地中海贫血症，是一种具有强遗传性的、对人类健康具有挑战性的血液病，其发病机制为红细胞内血红蛋白的珠蛋白基因发生异常，从而导致慢性溶血性贫血，在全球单基因遗传病中最为常见。
在我国大陆地区，地贫的地理分布南部最高且向北逐渐减少，如南部的广东、广西等省份为地中海贫血高发区。
近年来，地中海贫血已经成为公共卫生健康议题，每年至少有六万名重型患儿出生[1]，已出生的中重型地贫患者迫切需要有效的治疗方案来挽救生命，这些患者如果能及时接受治疗且在成年后给出合理的婚配指导，不仅能阻止地贫基因传递给下一代，还能给提升人口质量带来巨大的经济和社会效益。
地中海贫血（thalassemia 简称地贫）亦称为海洋性血枯病，是一种常见的遗传性溶血性贫血病。最先主要出现在地中海沿线的意大利等国，后来此类病在东南亚一些区域也比较普遍，故称为地中海贫血。
意大利医生Cooley在1925年最先发表了有关五个儿童患者的研究报告，这些病人都显示有严重贫血、脾扩大、骨骼生长异常，外周血中含有大量的幼稚红细胞。1932年，Whipple和Brasford提出Thalassemia一词，源自希腊语中代表“海洋”的词汇，将地中海贫血定义为海洋性贫血，其中“Hemia”指的是“血”。1940年，美国血液学家温特罗布曾报道称，在库利贫血病人的家庭中有轻型地中海贫血病人，并认为地中海贫血是一个常染色体的不完整显性遗传病，存在两种基因型：纯合子和杂合子。
地贫是由于单个或多个珠蛋白基因异常引起的一种或多种珠蛋白肽链合成障碍，致使珠蛋白肽链比例失去平衡，一方面合成的正常血红蛋白不足，另外一方面过剩的珠蛋白肽链在红细胞内形成不稳定产物，即过剩珠蛋白链，从而引起遗传性慢性溶血性贫血。
正常人血红蛋白由亚铁血红素和珠蛋白构成，每个珠蛋白含4种肽链，分别为α、β、δ和γ链。不同的珠蛋白肽链互相组合，能组成3种血红蛋白，分别为血红蛋白A（HbA）、血红蛋白A₂（HbA₂）和胎儿血红蛋白（HbF）。其中，正常人的血红蛋白主要是HbA（其组成为α2β2），最少为HbF（其组成为α2γ2），而HbA₂的组成为α2δ2。
当出现遗传缺陷时，珠蛋白基因的合成功能障碍，使得珠蛋白肽链无法正常合成，从而出现慢性溶血性贫血。如α珠蛋白基因缺失造成的α-地中海贫血，少数可能是α珠蛋白基因发生点突变或碱基缺失所致，导致α珠蛋白肽链合成不足；而由于β珠蛋白基因缺陷使得β珠蛋白合成受到抑制的β-地中海贫血，大多是点突变驱使的，较少为基因缺失。
在古时，南方为疟疾肆虐区，而轻度地贫对疟疾有一定保护作用，所以在人群中一直遗传下来，因为轻度地贫不会对人的寿命健康有负面影响，所以仍将流传下去。
且两广地区属于高发区，一般是由于饮食结构不合理，比如高盐、高脂、高热量饮食，导致体内营养元素摄入不足，造成体内珠蛋白肽链合成减少或完全缺失，最终引发地中海贫血。
另外，地贫的高发与两广地区的生活习惯也有关联，比如喜爱夜生活而熬夜、吃宵夜、吸烟、过度饮酒等，这些不良的生活习惯使得两广地区的人们免疫力低下，容易遭受病原体的入侵，引发更多疾病。
根据受累氨基酸链的不同，地中海贫血可以分为β-地中海贫血和α-地中海贫血[2]。同时，根据基因缺损的多少和病情的严重程度，也可以将地中海贫血分为轻型、中间型和重型。
大多是由基因点突变所引起，但也有个别的是由于基因失衡所引起的。骨髓移植、新生儿及脐带血细胞移植都是目前较为合理的治愈手段，如缺乏匹配的人体骨髓及脐带血，则不能通过上述方法治愈，但可以使用输血减轻病变。
是染色体不完全显性遗传导致的疾病，主要是因为血红蛋白中的α链合成减少、珠蛋白基因缺失导致，也有少数患者是因为基因点突变引起。可以通过输血、脾切除等方法缓解病情，如果有足够的经济条件也可以做造血干细胞移植，这种方法有望治愈该疾病。
这种疾病的基因缺陷量比较少，病理生理改变轻微，临床上症状不明显，可能只是在体检时发现有轻度贫血。这是一种比较常见的地中海贫血类型，常在儿童或青少年时期发病。
由于珠蛋白结构异常，人体无法正常生成红细胞。它常于孩童时期出现贫血，常表现为身体虚弱且腹中有肿块等症状，其临床表现介于轻型和重型之间，可为轻度或中度贫血，大多数有黄疸、肝脾异常肿大，少数有骨骼轻微改变。
重型又称Cooley贫血。患儿出生后3到12个月开始发病，症状包括面色苍白、肝脾大、发育不良、常有轻度黄疽，症状随年龄增长逐渐明显。此病若不接受治疗，患儿一般在5岁前就会死亡。
在临床上，地贫既能表现为无症状，也能表现为致死型。
静止型α-地贫、轻型α-地贫、β-地贫携带者：他们是地贫基因的携带者，无症状，但能将地贫基因传给下一代。
中间型α-地贫、中间型β -地贫：患者为轻度或中度贫血，不需要输血或偶尔需要输血，能遗传给下一代。
重型β-地贫、重型α-地贫：重型β-地贫患者在婴儿期就有严重的溶血性贫血，需要终身定期输血才能存活；而重型α-地贫患者在胎儿时期就不能存活。
一般而言，后两种类型称为地中海贫血患者，这些患者的症状常为脸色苍白、黄疸、肝脾肿大和骨骼畸形等[3]。
血常规检测主要是检测红细胞平均体积、红细胞平均血红蛋白含量、红细胞平均血红蛋白浓度。
电泳分析主要检测血红蛋白、血红蛋白A2、血红蛋白F及其他区带的异常条带[4]。
上述几种方法可以简单地对地贫进行筛查，但检查结果准确度并不高，当结果可疑时，需要进一步使用更权威、有效的方法，也就是地贫基因检测。
采集外周血样本（一般采集检查对象的外周静脉全血2mL），然后对样本进行核酸提取基因组DNA，采用PCR联合膜杂交法（也可采用其他方法）进行α-地中海贫血和β-地中海贫血基因检测, 包括常见的3种α缺失型、 3种α突变型和17种β突变型地贫基因[5]。
目前，用于检测的技术主要包括跨越断位裂点PCR、PCR-反向点杂交法、多重链接探针扩增、基因芯片、Sanger测序法（双脱氧链末端终止法）、第二代测序技术（NGS）和第三代测序技术（TSG）等。
近年来，因二代测序技术（NGS）具有通量高、准确性高、速度快等特点，不仅被应用到很多规模较大的样本检测，而且也被大量用于NGS检测地贫基因，但其仍有缺点存在，如PCR错误扩增、测序所需时间长、成本高等，且对一些GC含量高的区域有偏差。
随着现代科技的迅速发展，三代测序技术（TSG）也被应用于地中海贫血的检测，相比于二代测序技术，第三代测序技术的特点在于保证了测序质量的同时，测序读长更长、没有GC含量偏差、无需PCR扩增，这就避免了出现PCR扩增的错误。且第三代测序技术通量和效率都提升了，使得测序过程的操作简化，节省了时间和成本。
明确自己的地贫基因类型和严重程度，及时筛查并实施针对性治疗，提高患者的生活质量。重视地贫基因筛查，对地贫的防控、减少危害极其重要。
通过这些筛查，特别是在两广等高发地区，夫妇双方能知道自己是否携带地贫基因，明确是否会生育地贫患儿。如果双方都是地贫基因携带者，如及时到医院咨询其子女的患病风险，通过地贫基因筛查就可以提早发现风险，从而采取相应的预防措施，降低地贫患儿的出生率。
通过新生儿地中海贫血筛查，能实现早期诊断，并且对本病引起的小儿贫血进行早期干预治疗，减少重型地中海贫血患儿死亡，减轻贫血对儿童健康的影响，提供生活和婚育指导，对减少遗传性地中海贫血的发生有十分重大的意义。
目前，国际上普遍认可的防治地中海贫血最有效的手段是通过对婚前、孕期及产前夫妇实施的地中海贫血基因检测。
婚前孕前检查及专家建议：检测夫妇双方是否为地贫基因的携带者，专家依据结果和双方的意愿，告知生育地贫患儿的风险，给予合适的生育计划建议，尽量减少或避免地贫患儿的出现。
产前预防：实行产前诊断和遗传咨询，对重度地贫的孩子要减少或避免出生。
如果夫妻双方都不是地贫患者，他们的下一代就不会患上地贫；如果夫妻中有一人携带了该基因，那么他们的下一代可能有50%是正常的，有50%携带了地贫基因，而且还有可能继续继承下去；如果夫妻双方携带的是同一类型的地贫基因，那么下一代携带的地贫基因中，正常的可能占25%，地贫基因携带者占50%，重者占25%。
地贫患儿的早诊断早治疗，促进地贫患儿确诊、明确地贫类型及严重程度，及时接受治疗。
我国重视地贫的救助，不仅为贫困患儿家庭开展了免费医疗补助项目，还呼吁社会各界人士为地贫的宣传和防控贡献自己的一份力量。
[1]Lee J S, Cho S I, Park S S, Seong M W. Molecular basis and diagnosis of thalassemia[J]. Blood Res, 2021,56(S1):S39-S43.
[2]Kattamis A, Kwiatkowski J L, Aydinok Y. Thalassaemia[J]. Lancet, 2022,399(10343)
[3]Shang X, Xu X. Update in the genetics of thalassemia: What clinicians need to know[J]. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol, 2017,39:3-15.
[4]江涛，吴波丹，黄丹等. 云南省文山壮族苗族自治州地中海贫血筛查及基因诊断结果分析[J] 昆明理工大学学报( 自然科学版)，2023,48（5）：163-164。
[5]沈璇，莫俊，任峻青等. 遵义地区5101例地中海贫血筛查情况及基因突变类型分析[J] 中国妇幼保健，2024,39（4）：740
