想象一下，如果有一种技术能够直接修改我们的DNA，从而治愈或预防那些目前无法治疗的遗传性疾病，那该有多好？这不再是科幻小说中的情节，而是现实中的基因编辑疗法。通过精确地编辑基因组，我们可以修正或消除有问题的基因，为遗传性疾病提供长效的治疗方法。

去年，美国食品药品管理局（FDA）批准了一种使用CRISPR技术治疗镰状细胞病的基因编辑疗法，这是基因编辑领域的一个重要里程碑。然而，大多数这类疗法都需要进行昂贵且耗时的干细胞移植过程：从患者体内提取干细胞，对其进行基因修饰以修复缺陷，然后再将这些经过修饰的干细胞重新输回患者体内。这种方法虽然有效，但成本高昂且操作复杂。

那么，有没有一种方法可以直接在患者体内对干细胞进行基因修饰，而不需要将它们取出呢？德克萨斯大学西南医学中心的研究人员正在为此努力，并取得了一些令人兴奋的进展。

他们在Science期刊上发表了题为“In vivo editing of lung stem cells for durable gene correction in mice”的研究成果。

研究人员开发了一种新型脂质纳米颗粒（Lipid Nanoparticles, LNP），这种纳米颗粒可以有效地将基因编辑分子递送到特定器官，特别是肺部。他们发现，使用这种纳米颗粒进行一次性治疗后，小鼠肺部的基因编辑效果可持续近两年时间。此外，这项技术还有望校正囊性纤维化中的一种无法治疗的突变。

选择性器官靶向纳米颗粒

由于mRNA COVID-19疫苗的成功，脂质纳米颗粒成为一种流行的药物递送方法。传统脂质纳米颗粒通常由四种不同的脂质组成，包裹着治疗货物。然而，这些纳米颗粒在输注到人体后，往往会集中在肝脏中。这是因为传统的脂质纳米颗粒与低密度脂蛋白（Low-Density Lipoprotein, LDL）非常相似，而LDL会自然进入肝脏被分解。

为了克服这一局限，Siegwart及其团队开发了一种新型纳米颗粒，称为选择性器官靶向（Selective Organ Targeting, SORT）纳米颗粒。除了传统的四种脂质外，SORT纳米颗粒还含有一种特殊的第五种脂质，这种脂质可以引导纳米颗粒到达特定器官。第五种脂质改变了SORT纳米颗粒的物理和化学特性，并吸引不同的血浆蛋白附着在其表面，从而影响不同组织对纳米颗粒的摄取。

长期肺部编辑

将脂质纳米颗粒送到正确的器官只是第一步，更重要的是要确保它们能够靶向正确的细胞类型，尤其是干细胞和祖细胞。这些细胞可以分化成多种类型的细胞，因此对它们进行基因编辑可以实现持久的效果。

为了验证SORT纳米颗粒是否能在肺部实现持久的基因编辑，研究人员使用了一种基因工程小鼠模型。这种小鼠具有制造红色荧光蛋白的能力，但前提是其基因组以特定方式被编辑。通过注射充满基因编辑分子的SORT纳米颗粒，并在注射后的多个时间点评估肺组织，研究人员发现，在每个时间点，红色荧光均匀分布在肺部，表明基因编辑持续存在。

在囊性纤维化模型中进行评估

有了这种实现长期基因编辑的方法，研究人员将目光转向了囊性纤维化。囊性纤维化是由氯泵（一种调节细胞内外盐浓度的蛋白质）突变引起的。当这种蛋白质发生故障时，会导致肺部积聚黏稠的粘液，引发一系列呼吸问题、感染和持续性肺损伤。

大约90%的囊性纤维化患者可以通过一种突破性的药物来改善症状，但对于某些基因突变导致无功能截短蛋白的患者来说，目前还没有有效的治疗方法。研究人员使用SORT纳米颗粒装载了一种基因编辑器，可以校正这种突变，将截短的氯泵变成正常的版本。实验结果显示，这种纳米颗粒可以在近50%的肺干细胞中实现基因校正，恢复氯泵50%以上的功能。

未来展望

这些早期研究结果表明，这种技术有朝一日可能彻底改变囊性纤维化患者的日常生活。尽管还需要更多的动物模型研究和临床试验，但这项技术为遗传病患者带来了新的希望。正如美国国家生物医学成像与生物工程研究所的Jermont Chen博士所说：“通过对标准脂质纳米颗粒的巧妙改良，该团队为肺部体内基因编辑平台奠定了基础，并有可能将其应用于其他组织。这项研究中描述的方法有可能为遗传病患者带来长效治疗。”

总之，这项研究不仅展示了基因编辑技术的巨大潜力，还为未来的医疗创新提供了新的方向。随着更多研究的推进，我们有望看到更多遗传性疾病得到根治，为患者带来更健康、更美好的生活。

参考资料：

Yehui Sun et al. In vivo editing of lung stem cells for durable gene correction in mice. Science, 2024, doi:10.1126/science.adk9428.