全球首例！比熊猫血更罕见的血型变异体被发现！

2024-11-12 16:51:09来源：检验医学网

近日，上海市第一人民医院酒泉医院（酒泉市人民医院）输血医学科和第三方实验室合作鉴定出一例新的RhD血型变异体，这种血型是由RhD新等位基因第10内含子c.1227+5G>A纯合突变引起的，是比“熊猫血（RhD阴性血）”更为罕见的血型。

目前该例血型基因序列已通过美国国家生物技术信息中心（NCBI）专家审核，10月28日正式被NCBI人类DNA序列数据库“GenBank”收录并向全世界发布，并被赋予了新的基因序列号：PQ390175，作为新基因被全球共享。

这是全球范围内首次报道该血型，此后，依据国际惯例，新发现的该RhD等位基因变异体将被国际输血协会（ISBT）以“上海市第一人民医院酒泉医院（酒泉市人民医院）输血医学科”命名。

该院输血医学科副主任窦心灵介绍，该患者为1名33岁的孕妇，2024年2月26日在产科门诊孕检时，送输血医学科做“输血五项”检测，微柱凝集法结果示：ABO血型正、反定型均为O型；RhD血型抗原鉴定显示单克隆IgM抗-D与患者红细胞凝集强度为2+（双群），根据判定标准，不能判定为RhD阳性。高度怀疑该患者为RhD疑难血型。

该院人员遂用3个厂家的抗-D（IgM）、抗-D（IgG）试剂及2个厂家的微柱凝胶卡做了RhD阴性确认试验，同时做了Rh血型CcEe抗原分型、抗体筛查等输血相容性检测。实验室意见：该患者RhD血型疑似为D变异型，依据《输血相容性检测标准》，未获得明确的阳性结果时，将患者视为 RhD 阴性；患者如需输血，建议输ABO同型的RhD阴性血。和患者沟通，建议外送血样做RhD血型基因检测，当时患者未同意。

6月9日该患者再次做孕检，门诊以“停经32周+2天”收住该院产科。患者既往无输血史；生育史：G3P1，顺产1次，流产1次。此次入院后，临床再次送“输血五项”检测，输血相容性检测的反应格局与2月26日的基本相同。我们初步判定该患者为RhD变异型，临床上绝大多数 D 变异型无法通过血清学检测来鉴定出是弱D还是部分D，需进行分子生物学检测才能准确分型。遂与临床沟通，重新采血次日送第三方实验室做RhD血型基因检测，基因测序结果及实验结论如下。

应用 PCR-SSP 法RhD血型变异体基因分型试剂盒进行鉴定后，发现该试剂盒无法对此基因进行鉴定，遂进一步进行RhD基因测序，测序结果显示外显子1~10无突变位点，第10内含子有突变，为1227+5G＞A纯合突变，该突变位点在 ISBT 中未收录，可能为新突变。

9月26日，输血医学科将c.1227+5G＞A新突变成功提交至NCBI数据库，10月28日NCBI人类DNA序列数据库“GenBank”已公布这一新发现，GenBank序列号是PQ390175，该序列号具有唯一性和永久性。

该例RhD新等位基因的发现，为Rh血型系统的研究架设了新的支点，不仅刷新了人们对血型基因的认知，充分印证了Rh血型系统的复杂性和多态性，也进一步提高了临床输血的安全系数。

Rh血型系统相关知识

Rh血型系统在输血医学中的临床重要性仅次于ABO血型系统，也是迄今人类45个红细胞血型系统（截止到2023年12月）中最复杂最富有多态性的一个系统，正确鉴定Rh血型是确保输血安全的前提。Rh血型系统共有56个抗原，其中RhD抗原的免疫原性最强。RhD抗原非同型输血或妊娠免疫可能产生抗-D，引起严重的溶血性输血反应或胎儿新生儿溶血病。

根据红细胞上D抗原表达量和抗原表位的不同，除了常见的RhD阳性和阴性，还包含RhD变异型。RhD基因单核苷酸多态性、插入、缺失、复制、基因交换和基因转换等机制，编码不同的RhD变异型，截止到2023年12月，国际输血协会（ISBT）网站共登记500多个RhD等位基因。RhD变异型的存在致使RhD抗原血清学定型困难，临床上绝大多数 D 变异型无法通过血清学检测来鉴定，需进行分子生物学检测才能准确分型。同样的RhD变异型，应用不同厂家的单克隆抗体检测，即使克隆株一样，由于抗体亲和力、抗体浓度、蛋白浓度和增强剂不同，可能会出现不同的凝集强度。因此，即使血清学匹配性输注，也可能会产生抗-D，而亚洲型Del表型（RhD*01EL.01）输注RhD阳性血液可能不会产生抗-D。给安全供血、临床精准输血以及妊娠妇女的效价监测和抗-D免疫球蛋白的应用带来更大困扰。

目前，根据Rh esus数据库保存的RhD等位基因目录，已经超过 500个 RhD等位基因被记录，其中RhD*weak partial 15，RhD*DEL1和RhD*DVI. 3 等位基因在中国人群中最为常见。引起RhD基因突变的分子机制除遗传外主要还有 2 种，RhD基因的错义突变、多个核苷酸插入或缺失突变，导致RhD蛋白的某个氨基酸改变，或出现移位导致蛋白提前终止；RhD基因与RhCE基因重组，其中RhD基因的某部分被RhCE基因的相应部分代替。

如何选择最适宜的检测方法准确鉴定RhD变异型也是我们不断努力的方向。由于不同种族，甚至同一种族不同地区之间RhD变异型形成的分子机制不同，因此了解不同地区RhD变异型的基因型、基因频率以及血清学反应特征至关重要。血站/血液中心和临床输血科实验室应综合本地区基因型、Rh表型分布频率，献血者和患者群体、RhD阴性血液供应量以及同种免疫风险程度选择不同的血清学试剂以及基因型检测方法，以最大的保证供血和输血安全，节约有限的RhD阴性血液资源。

在临床工作中，很多D变异型个体受到正常D抗原免疫刺激后产生抗-D 抗体（如RhD*weak partial 15），可引起严重的输血反应和胎儿新生儿溶血病，因此，D变异型的鉴定及分子生物学研究对于指导临床输血至关重要。另外，倡导在人群中广泛开展Rh血型的分子生物学研究及家系调查，有助于建立完全适合中国人群的RhD 变异型数据库，也可定制我国RhD血型分子生物学检测试剂盒，以弥补血清学检测的不足，确保安全、精准输血。

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全球首例！比熊猫血更罕见的血型变异体被发现！